妊娠期阻塞性睡眠呼吸暫停的研究進展

劉永麗，黃 蓉

1運城市鹽湖區人民醫院呼吸內科，山西運城 044000 2中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院呼吸與危重癥醫學科，北京 100730

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種常見嚴重危害公眾健康的疾病，妊娠期婦女OSA的患病率較非妊娠婦女明顯增加，可高達56.1%[1]。Pien等[2]研究發現，隨著妊娠月份增加，OSA患病率呈遞增趨勢，妊娠早、晚期OSA患病率分別是10.5%、26.7%。一項薈萃分析顯示，妊娠中、晚期OSA的總體患病率為15%，不同孕期OSA患病率波動于15%～19%[3]。Facco等[4]的前瞻性隊列研究則顯示，妊娠期OSA的患病率在孕早、中期分別是3.6%、8.3%。但由于對妊娠期OSA認識不足、缺乏有效的篩查工具，同時妊娠過程本身可短期內動態影響OSA的嚴重程度，妊娠期OSA可被明顯忽視，甚而漏診。目前的研究顯示，妊娠期OSA與多種妊娠期并發癥和不良妊娠結局有關，包括妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、先兆子癇、胎膜早破、早產、胎兒生長受限和低出生體重等[5- 6]，因此本文將妊娠期OSA的發病機制、并發癥、診斷和治療等方面的研究進展綜述如下。

妊娠期OSA的發病機制

肥胖Ghesquière等[7]進行了一項前瞻性單中心研究，通過對67名孕婦進行分組比較，OSA組29人，非OSA組38人，平均體重指數(body mass indes，BMI)為(42.4±6.2) kg/m2，結果顯示，OSA組的孕婦BMI更高[(43.8±6.2)kg/m2比 (41.2±6.0)kg/m2]，年齡更大，患妊娠期高血壓和妊娠期糖尿病的風險越高。肥胖通過多種機制導致OSA發生，如：頸部皮下脂肪堆積增加上氣道塌陷的可能性[8]；脂肪沉積在舌體，損害頦舌肌的功能[9]；肺的功能殘氣量減少、胸壁順應性受損等。

生理因素妊娠婦女的上氣道明顯狹窄，可能與孕期激素水平變化、體重增加、肺容積減少和腹部負荷增加有關[10]，上氣道狹窄是OSA的主要危險因素[11]。孕婦的舌體相對肥大，可能與液體潴留有關[12]。Kim等[13]研究發現，舌肥大和舌脂肪多是OSA的危險因素。Izci-Balserak等[14]的前瞻性研究顯示，在孕早期和晚期，舌體肥大均使OSA患病率增加6倍。

年齡年齡增長是妊娠期OSA的重要危險因素[2，15]，年齡每增加10歲，妊娠晚期OSA患病率增加3.24倍[2]。

妊娠期OSA的并發癥

對母體的影響

妊娠期高血壓：妊娠期高血壓是妊娠期特有的疾病。Jaimchariyatam等[16]的前瞻性隊列研究顯示，患OSA的孕婦發生先兆子癇、子癇的風險增加。Li等[17]研究發現，妊娠期OSA與妊娠期高血壓、先兆子癇和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的風險增加有關。Yang等[6]研究顯示，妊娠期OSA與先兆子癇、GDM、剖宮產和早產有關。目前OSA與妊娠期高血壓發病之間的關系尚不明確，但研究發現OSA與妊娠期高血壓或先兆子癇之間具有共同的病理生理機制，如炎癥、血管內皮功能、缺氧及氧化損傷等[18]。Bourjeily等[19]認為，OSA相關的間歇性低氧常引起內皮功能障礙，從而導致高血壓。Bonanno 等[20]研究發現，OSA相關的間歇性低氧常引起血液循環中血管內皮生長因子水平增高及炎癥介質(如基質金屬蛋白酶)增高，從而導致高血壓。Sharma等[21]研究顯示，OSA可引起炎癥及氧化應激反應、促炎細胞因子的釋放、內皮細胞的損傷和代謝紊亂，而這一代謝途徑是妊娠期高血壓的主要發病機制。

GDM：Farabi等[22]研究發現，肥胖孕婦常有輕度OSA，且妊娠期OSA與血糖增高和胰島素抵抗有關。Izci Balserak等[23]研究證實，OSA孕婦發生GDM風險更高。來自美國全國住院患者樣本[24]和國家圍產醫學信息中心的數據[25]顯示：在調整了影響因素肥胖后，妊娠期OSA婦女患GDM風險仍顯著增加。研究發現，OSA與GDM顯著相關[26- 27]。一項前瞻性群組研究指出：孕婦短的睡眠持續時間(<7 h/n)和遲的睡眠中點(睡眠開始時間與睡眠結束時間>5 am之間的中點)與GDM的發生有關[28]。Bublitz等[29]研究顯示，糖尿病孕婦普遍患有OSA，且OSA與皮質醇覺醒反應遲鈍有關。

妊娠期心血管疾?。簛碜悦绹珖≡夯颊邩颖綶24]和國家圍產醫學信息中心數據[25]顯示：妊娠期OSA與心血管疾病有關，尤其是與心肌病、充血性心力衰竭和肺栓塞有關；妊娠期OSA婦女的死亡風險增加5倍，其中心血管疾病是孕婦死亡的主要原因。

對胎兒的影響目前關于妊娠期OSA與胎兒生長之間關系的研究多相互矛盾。

胎兒生長加速：Kidron等[30]研究發現，患OSA的孕婦胎盤的重量增加，且胎盤的重量增加與OSA的嚴重程度及新生兒肥胖呈正相關。Telerant等[31]研究顯示，即使是輕度OSA孕婦的新生兒出生體重百分數、身長及三頭肌厚度也均高于非OSA孕婦。

胎兒生長受限：Pamidi等[26]研究發現，妊娠期OSA與新生兒低出生體重顯著相關，但OSA嚴重程度對出生體重的影響尚不明確。Ding等[32]研究顯示，患中、重度OSA的孕婦與新生兒低出生體重、宮內生長受限及早產有關。Kneitel等[33]研究顯示，妊娠期OSA與孕晚期胎兒生長減慢有關，但OSA嚴重程度對胎兒生長速度的影響尚不明確。

其他影響：Bourjeily等[34]首次證明患OSA的孕婦，其新生兒先天性異常和復蘇的風險較高。新生兒先天性異常包括：肌肉骨骼系統異常(風險最高)、中樞神經系統異常、呼吸消化及循環系統異常、唇腭裂等。Salihu等[35]研究表明，患OSA風險較高的孕婦，其新生兒DNA端粒長度較短，短的端粒長度與加速衰老和與年齡相關的疾病(心血管疾病及2型糖尿病)有關。

妊娠期OSA的篩查和診斷

篩查目前妊娠期OSA沒有得到充分認識，其原因包括：缺乏有效的篩選工具、對危險因素的意識不足、對妊娠期OSA嚴重程度在整個孕期的動態變化缺乏了解[36]。

OSA篩查問卷雖然可以快速容易地識別高危OSA患者，但多針對一般人群，在孕婦中應用卻很有限[37]。Lockhart等[38]對比6種OSA篩查工具，發現沒有一種能夠準確檢測到妊娠晚期OSA。一項薈萃分析顯示，Berlin問卷(BQ)的敏感性和特異性分別為0.66和0.62，Epworth Sleepiness Scale(ESS)的敏感性和特異性分別為0.44和0.62，兩者在妊娠期OSA中的預測能力均很差[37]，與Antony等[39]研究結果一致。Tantrakul等[40]研究發現，BQ和STOP-Bang問卷在妊娠早期篩選高危OSA的預測價值有限，在妊娠中、晚期的預測價值提高；相對而言，STOP-Bang問卷在妊娠早期表現更好，BQ在妊娠中、晚期預測價值更高。Pearson 等[41]研究認為，STOP-Bang問卷在妊娠中期肥胖婦女中可有效篩查OSA。

目前有多種預測模型對妊娠期OSA有良好的預測價值：Facco等[42]研究顯示，其建立的Facco模型在妊娠早、晚期均有良好的預測價值。Louis等[15]推薦一項模型可預測妊娠期OSA，包括年齡、BMI和頻繁打鼾。Izci-Balserak等[14]開發了一種新模型，由BMI、年齡和舌頭增大組成，該模型在妊娠早、晚期均有較高的敏感性(76%～79%)和特異性(82%～83%)，尤其對于非洲裔美國女性。Balserak等[43]建立了一個多變量預測模型，由睡眠呼吸暫停癥狀評分、年齡、BMI和患者報告打鼾和呼吸暫停信息組成，該模型在妊娠早、晚期健康婦女中有良好的預測價值。

家庭睡眠監測(home sleep testing，HST)是一種可靠、方便、經濟的篩查OSA高?；颊叩姆椒╗44]。HST設備(比如Watch-PAT)在孕婦中篩查OSA時具有良好的敏感性和特異性[45]，但仍需要進一步研究來證明這種方法的可行性和成本效益；Facco等[46]發現HST可用于肥胖孕婦OSA的篩查。目前還沒有文獻報道妊娠期篩選OSA的最佳時間，Dominguez等[47]推薦產前OSA篩查在孕12～18周進行，以便有充足的時間來評估和在孕早期進行合適的治療。

診斷參照美國睡眠醫學學會第3版關于成人OSA的診斷標準。根據患者夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停等癥狀及多導睡眠圖或者睡眠監測設備監測呼吸紊亂指數≥5次/h可診斷OSA。

妊娠期OSA的治療

成人OSA的治療有持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)、外科手術、口腔矯治器、行為治療等[48]，但目前還沒有針對孕婦的指南來指導治療。

CPAP在普通人群中，CPAP是中、重度OSA的首選治療方法[48]，然而目前只有很少的研究數據來指導妊娠期OSA的治療。小型研究發現，CPAP在妊娠期的治療是安全、有效的，可以改善孕期高血壓，降低先兆子癇發生的風險[49- 50]。研究顯示，CPAP治療可通過增加胎兒活動，減少先兆子癇的發生[51]。一項隨機對照試驗發現，堅持CPAP治療可明顯改善妊娠期OSA婦女的胰島素分泌，改善妊娠結局(降低早產率、剖宮產率及新生兒重癥監護病房入院率)[52]。治療時可以選用自動CPAP，因為孕婦上氣道阻塞會隨懷孕的進展而加重[53]。CPAP初始壓力可從4～6 cm H2O開始，反復進行壓力滴定，最后獲得最佳的CPAP壓力[54]。鑒于目前研究的不足，未來仍需要對CPAP治療妊娠期OSA的有效性和安全性做進一步研究。

口腔矯治器由于孕期需不斷調整口腔矯治器，因此不推薦口腔矯治器作為一線治療。對于輕中度OSA孕婦，不愿意接受CPAP治療者可以選擇口腔矯治器治療OSA[55]。

外科手術妊娠期麻醉、手術風險增高，且妊娠期OSA在產后可以得到改善或完全緩解[56]，因此不建議采用外科手術治療妊娠期OSA。

行為治療

側臥位睡眠：若仰臥位呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)/側臥位AHI≥2，稱為體位性OSA，這類患者首選側臥位睡眠，比例越大療效越好。

適當控制體重：在妊娠期適當控制體重增長，可以減少頸部皮下脂肪堆積，從而減少OSA發生；但由于妊娠期對營養需求較高，不推薦妊娠期OSA婦女過度減肥[57]。

綜上所述，妊娠期OSA是一種常見但卻未被充分認識的疾病，它對孕婦和胎兒可產生不良影響，但是因為缺乏有效的篩選工具和對妊娠期OSA的動態變化了解有限，使得OSA的診斷和管理面臨著嚴重挑戰，未來仍需要大量的研究來指導妊娠期OSA的診斷和治療。