中國人尿酸水平與急性缺血性腦卒中患者預后關系的meta分析

王會新，趙芳晴，張馨妍，侯曉雯

(沈陽醫學院 公共衛生學院統計學教研室，遼寧 沈陽 110034)

腦卒中是一種由局灶性腦缺血引起的突發神經功能障礙并伴有急性梗死的疾病，其發病率、致殘率和死亡率均較高[1]。急性缺血性腦卒中是腦卒中最常見的類型，當突發急性缺血性腦卒中時，患者體內的自由基和過氧亞硝酸鹽等物質含量增加，從而造成患者神經細胞死亡，其死亡率可高達68%[2-3]。經過抗栓治療后，部分缺血性卒中患者預后良好，然而仍有部分患者存在預后效果較差的問題，嚴重影響人們的生活質量。目前，關于缺血性卒中患者預后影響因素的相關研究，一直受到國內外學者們的廣泛關注。

尿酸由嘌呤代謝而來，作為人類血液中最豐富的天然抗氧化劑，人體內約2/3的自由基可以由尿酸清除[4]。近些年，有研究者提出尿酸可能減輕神經細胞的氧化損傷程度，從而發揮保護神經細胞的作用[5]。近些年來，學者們圍繞尿酸水平對中國人群急性缺血性卒中患者功能預后的影響進行了大量研究。然而，研究人員對尿酸水平與缺血性腦卒中之間的關系仍存在爭議。有研究發現，在急性出血性腦卒中患者中，良好預后組的尿酸水平較不良預后組高，但也有研究得出相反的結果。因此，本研究采用meta分析的方法，對中國人尿酸水平與急性缺血性腦卒中患者預后關系的文獻進行綜合評價。

1 資料與方法

1.1文獻納入標準 (1)關于尿酸水平與急性缺血性腦卒中患者預后關系的病例對照研究；(2)研究對象經臨床診斷為急性缺血性腦卒中。急性缺血性腦卒中的診斷符合2018年中華醫學會神經病學分會制定的急性缺血性腦卒中診斷標準[6]；(3)病例組是預后良好的患者，對照組是預后不良的患者；(4)病例組與對照組分別提供了尿酸水平和相應的患者例數；(5)病例組與對照組分別提供了尿酸水平的均值和標準差；(6)研究對象為中國人群。

1.2文獻排除標準 (1)會議摘要；(2)同一研究人群的文獻；(3)綜述和病例報告等；(4)無法獲得所需數據的文獻。

1.3檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網、維普和萬方數據庫，檢索時限為從各數據庫建庫至2022年2月。中文檢索詞包括：尿酸、高尿酸血癥、腦梗死、腦栓塞、腦卒中、預后。英文檢索詞包括：uric acid、urate、hyperuricemia、stroke、cerebral infarction、cerebral embolism、outcome、prognosis。采用主題詞和自由詞相結合的策略。

1.4文獻篩選與數據提取 根據文獻的納入與排除標準，由2名研究員獨立篩選文獻。如遇分歧，通過協商解決。如仍未達成一致，將由第3名研究員決定。內容由2名研究者單獨提取，包括第一作者、發表時間、平均年齡、研究對象性別、預后良好的定義標準，預后良好組與預后不良組尿酸水平的均數與標準差及其例數。關于預后良好定義標準也很重要，大多數研究根據出院時mRS≤2分或90天mRS≤1分作為預后良好的指標，但也有少數研究將其定義為：入院3天后mRS≤2分、出院時mRS≤1分或入院2周時mRS≤2分，但在meta分析中，根據最常用的定義規定了預后良好的標準：出院時mRS≤2分或90天mRS≤1分。

1.5文獻質量評價 由2名研究員利用NOS量表(Newcastle-Ottawa quality assessment scale)[7]獨立對納入文獻進行方法學質量評價。評價內容包括3部分：病例組和對照組的選擇、可比性和暴露情況評價。NOS評分系統采用星級系統的半量化原則對文獻質量的評價，滿分為9分。

1.6統計學方法 應用STATA 16統計軟件(Stata，College Station，USA)進行數據的處理和評估，對數據進行加權均數差(WMD)及其95%CI的計算。各納入文獻間無統計學異質性(P>0.10)時采用固定效應模型進行數據合并，否則采用隨機效應模型，并根據可能產生異質性的因素進行亞組分析。采用敏感性分析對meta分析結果的穩定性進行檢測。以Begg檢驗[8]和Egger檢驗[9]評估潛在的發表偏倚。

2 結 果

2.1納入文獻的基本特征及質量評價 初檢出相關文獻3 737篇，根據納入與排除標準，最終納入13篇文獻[10-22]，共計11 046例研究對象，其中預后良好組8 016例，預后不良組3 030例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

納入的13篇文獻[10-22]中，8篇文獻[10-13, 16-17, 19, 22]的研究對象平均年齡小于65歲，5篇文獻[14, 15, 18, 20-21]的研究對象平均年齡大于65歲。NOS量表評分結果為6～8分，提示納入文獻的總體質量較好。其中2篇文獻[17-18]是用樣本量、中位數和四分位數間距來估計樣本均數和標準差[23]。納入文獻的基本特征見表1，質量評價結果見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入研究的質量評價

2.2Meta分析結果 對中國人尿酸水平與急性缺血性腦卒中患者進行預后關系的異質性檢驗，結果顯示，各研究間異質性差異有統計學意義(I2=90.7%，P<0.01)，故采用隨機效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，中國人尿酸水平在預后良好組與預后不良組中的差異有統計學意義[WMD=18.44 μmol/L，95%CI(3.20，33.68)，P<0.05]，預后良好組尿酸水平更高，見圖2。

圖2 尿酸水平與急性缺血性腦卒中預后關系的森林圖

2.3亞組分析 為了進一步探索異質性的來源，本研究將所納入的文獻按照平均年齡進行亞組分析，meta分析結果顯示，在年齡<65歲的亞組中，中國人群尿酸水平在預后良好組與預后不良組中的差異無統計學意義[WMD=21.20 μmol/L，95%CI(-4.60，47.01)，P=0.11]。在年齡≥65歲的亞組中，中國人群尿酸水平在預后良好組與預后不良組中的差異仍有統計學意義[WMD=14.50 μmol/L，95%CI(0.35，28.64)，P<0.05]，見圖3。

圖3 尿酸水平與急性缺血性腦卒中預后關系亞組分析的森林圖

2.4敏感性分析 在敏感性分析中，本研究通過逐一剔除每篇文獻的方法，重新估計合并效應量，并與排除之前的合并效應量進行比較。結果顯示，剔除每篇文獻前后，合并效應量均無明顯變化，提示本研究所得結果穩定。

2.5發表偏倚評估 根據漏斗圖結果顯示，尿酸水平與中國急性缺血性腦卒中患者預后的相關性基本對稱，但因個別研究偏離漏斗圖可信區間，因此采用Begg’s和Egger’s檢測評估文獻發表偏倚。結果顯示在meta分析中并沒有顯著的發表偏倚(P=0.360和P=0.184)。

3 討 論

尿酸是氧自由基的清除劑，是一種非常重要的抗氧化劑，有助于維持血壓的穩定和抗氧化應激[24]。尿酸是人體血漿中最豐富的天然抗氧化劑，它的抗氧化特性可以防止自由基損傷，從而降低氧化應激相關的認知障礙和癡呆的風險[25]。生理濃度下的尿酸可誘導趨化因子基因的表達，減輕炎癥反應[26-27]。然而，也有研究指出，尿酸在特殊環境下可能表現出促進炎癥和氧化反應的作用[28]。尿酸濃度異?？赡芘c很多疾病有關：高尿酸血癥、痛風和一些心血管疾病等。有研究發現高水平的尿酸可能增加心腦血管事件發生及死亡的風險[29-32]。在過去的幾十年中，我國一些研究人員對中國人群尿酸水平與缺血性腦卒中預后的關系進行了探究，但結果相互矛盾[10, 15-16]。因此，為綜合評價中國人尿酸對缺血性腦卒中預后的影響，本研究對二者間的關系進行了定量評價。

本研究結果顯示，預后良好組尿酸水平明顯高于預后不良組，提示中國人群中高尿酸水平可能有助于急性缺血性卒中患者的預后。Meta分析結果顯示，由于本研究存在一定的異質性，所以進行亞組分析。按平均年齡進行亞組分析，結果發現在年齡≥65歲的亞組分析中I2值略有降低，提示平均年齡不同，可能是異質性的來源。Meta分析的敏感性分析結果表明，本研究結果穩定、可靠。

一項動物實驗中，Yu等[33]發現尿酸可以通過抑制氧自由基的積累和脂質的過氧化，保護海馬神經元細胞，從而可以減少谷氨酸和神經元細胞的死亡。Gutler等[34]發現尿酸氧化酶轉基因被破壞的雜合子小鼠，血清尿酸水平升高，表現出缺血性卒中后腦損傷減輕和功能有所改善。Tariq等[35]研究發現高尿酸血癥會在一定程度上增加腦卒中的發病率，并導致患者的病死率增加，對個體的身體健康產生負面影響。與此同時，Amaro等[36]和Chamorro等[37]也分別證實了外源性尿酸水平對于缺血性腦卒中患者的預防和早期發現至關重要。

盡管本研究在一定程度上增加了統計效能，但仍存在一定的局限性：(1)納入研究數較少，總體樣本量不大，meta分析結果的檢驗效能仍可能不足，因此需要更多的大樣本的原始研究；(2)納入的病例對照研究屬于回顧性觀察研究，選擇偏倚難以避免；(3)本研究納入了一些小樣本的研究，這可能會影響研究結果的可信度；(4)盡管我們已通過亞組分析探究異質性的可能來源，但最終尚未確定其來源；(5)還有以入院3 d后mRS≤2分、出院時mRS≤1分或入院2周時mRS≤2分為終點的研究的報道，但文獻較少，所以沒有納入，這可能產生一定的偏倚。因此期待更多的研究能進一步探討中國人尿酸水平與急性缺血性腦卒中患者預后關系。

綜上所述，meta分析結果表明，中國急性缺血性腦卒中預后良好的患者與預后不良的患者相比，尿酸水平更高，故本研究對急性缺血性腦卒中的結局預測有一定指導意義。