誤診為癲癇的假性甲狀旁腺功能減退癥Ia型1例并文獻復習

遲秀娥，張 倩，李文東，王元松，康靜蕊

(河北滄州中西醫結合醫院 內分泌科，河北 滄州 061000)

假性甲狀旁腺功能減退癥(PHP)是由于外周靶細胞對甲狀旁腺激素(PTH)抵抗而導致的一種罕見的遺傳性疾病，也稱為PTH不敏感綜合征, 與編碼G蛋白刺激性α亞單位(Gsa)的GNAS基因缺陷相關。由Albright[1-2]首次報道并命名，在日本其患病率約3.64/1 000 000[3], 國內無相關患病率的報道。本病臨床表現復雜，易誤診，現就1例被誤診為癲癇的病例報道如下。

1 臨床資料

患者，男，9周歲，因發現甲狀腺功能異常9年，間歇性抽搐4年于2018年6月入院?；颊?年前出生于當地縣醫院，為足月剖腹產，出生6 h患兒出現一過性窒息抽搐，故而轉入市中心醫院，經甲狀腺功能篩查診斷為先天性甲狀腺功能減退，給予口服左甲狀腺素鈉片治療。開始予優甲樂12.5 μg口服1次/d，其后患者曾轉往多家醫院進行治療，優甲樂最大劑量為62.5 μg口服1次/d。半年前調整優甲樂為隔日1片堅持至今?；颊咦猿錾蠹覍侔l現其身高、智力均低于同齡兒童，2周歲后方能行走。上學后學習成績很差。同時發現患者手足發育短小，握持物體困難。4年前始患者于受寒、情緒激動、緊張等誘因情況下出現四肢肌肉痙攣、收縮、抽搐，口唇紫紺，伴有哭泣，無意識不清，無口吐白沫、無牙關緊閉、無大小便失禁，持續數分鐘可自行緩解。夜間經常出現手足趾疼痛并哭鬧癥狀。開始大約1年發作1～2次，近半年發作次數頻繁，每2～3天發作1次，曾就診于多家醫院，考慮癲癇發作，予左卡尼汀口服液每隔1天口服1支，奧卡西平片450 mg口服2次/d，癥狀較前有所減輕，但仍有發作。20天前患者就診于當地一癲癇病醫院，發現患者低鈣、甲狀腺功能異常，為進一步診治而來我院。無頸部手術及頸部照射病史，父母非近親結婚，一姐體健。無特殊家族史記載。

入院體格檢查：身高115 cm(低于同年齡同性別兒童身高均值-2SD)，體重28 kg(在同年齡同性別兒童體重正常范圍內)，圓臉，粗短頸，顏面蒼白，面部輕度浮腫，額頭較窄，兩眼距增寬，鼻梁扁塌，牙齒間隙較大。脊柱無畸形，活動正常。雙手指指節均較粗短，食指更明顯。雙足2、3、4、5趾指節粗短明顯。雙腿呈“X”型(圖1～3)。面神經叩擊征和束臂加壓試驗未引出。實驗室檢查：游離T3(FT3)4.12 pmol/L(正常值2.80～7.10 pmol/L)，游離T4 10.09 pmol/L(正常值12.00～22.00 pmol/L)，促甲狀腺激素(TSH)27.60 mIU/L(正常值0.27～4.20 mIU/L)，抗甲狀腺過氧化物酶抗體陰性；25-羥基維生素D 21.5 ng/ml(正常值>30 ng/ml)； PTH 46.16 pmol/L(正常值1.60～6.90 pmol/L)；鈣1.66 mmol/L(正常值2.20～2.70 mmol/L)，磷3.26 mmol/L(正常值0.85～1.61 mmol/L)，生長激素372.90 pg/ml(正常值0～2 470.00 pg/ml)；肝功能：乳酸脫氫酶466 U/L(正常值120～250 U/L)，α-羥丁酸脫氫酶312 U/L(正常值72～182 U/L)，肌酸激酶591 U/L(正常值50～310 U/L)，CK-MB 21 U/L(正常值0～24 U/L)，余正常。C肽0.67 ng/ml(正常值0.78～5.19 ng/mL)，胰島素2.40 mU/L(正常值2.60～24.9 mU/L)，血糖正常。促腎上腺皮質激素、皮質醇節律正常。影像檢查：右手平片：右手掌指骨短粗，形態尚可，骨齡小于年齡(圖4)。右足平片：右足骨密度稍減低，發育異常(圖5)。超聲示：甲狀腺體積偏小，甲狀旁腺區未見異常。心臟超聲：左室形態飽滿；二、三尖瓣及肺動脈瓣返流；主動脈弓結構顯示不清。頭顱CT平掃：顱內多發鈣化灶，以雙側基底節區多發(圖6)。心電圖：竇性心動過緩伴不齊；ST段改變?；颊呋驕y序示：GNAS基因(NM_000516.4) 外顯子號 Intron5 cDNA水平c.433-1G>C，蛋白水平p.?雜合，為致病變異(廣州金域實驗室主檢)。根據患者臨床表現及基因測序結果，診斷為PHP Ia 原發性甲減。予鈣爾奇D 1片，口服3次/d(含鈣元素900 mg)；左甲狀腺鈉50 μg口服1次/d；阿法骨化醇軟膠囊0.5 μg口服1次/d；3天后復查血鈣1.86 mmol/L，血磷2.92 mmol/L，尿鈣0.15 mmol/24 h，尿磷4.75 mmol/24 h，故將鈣爾奇D調至1片4次/d(含元素鈣1200 mg)。6天后再次復查血鈣1.82 mmol/L，血磷3.00 mmol/L，尿鈣0.06 mmol/24 h，尿磷8.52 mmol/24 h，故將阿法骨化醇調整為骨化三醇膠囊0.25 μg口服3次/d，余治療同前。1周后復查血鈣2.11 mmol/L，血磷2.75 mmol/L，游離T3 4.95 pmol/L，游離T4 13.84 pmol/L，TSH 12.06 mIU/L，25羥基維生素D 22.2 ng/ml，PTH 39.16 pmol/L，故將優甲樂調至75 μg口服，1次/d，余治療不變。2周后復查血鈣2.12 mmol/L，血磷2.30 mmol/L，游離T3 5.20 pmol/L，游離T4 16.08 pmol/L，TSH 2.73 mIU/L，25羥基維生素D 23.5 ng/ml，PTH 35.65 pmol/L，尿鈣0.20 mmol/24 h，尿磷4.5 mmol/24 h，治療不變。1個月后復查血鈣2.41 mmol/L，血磷2.12 mmol/L，游離T3 5.91 pmol/L，游離T4 16.45 pmol/L，TSH 1.33 mIU/L，25羥基維生素D 25.8 ng/ml，PTH 9.85 pmol/L，尿鈣1.36 mmol/24 h，尿磷6.06 mmol/24 h，患者逐漸停用抗癲癇藥物，未再出現抽搐及夜間哭鬧。半年后復查患者一般狀態良好，無抽搐發作，身高增長1 cm。因無在此類患者中使用生長激素經驗，建議患者上級醫院就醫。

2 討 論

PHP是一種罕見病，2000 年一項包括5 336 394名丹麥居民的研究推測 PHP 在丹麥的患病率約為1.1/10萬人[4]。我國無PHP 的流行病學資料。本病的特點是PTH合成、分泌及活化均正常，而靶細胞受體、腺苷環化酶或G偶聯蛋白功能缺陷，使PTH作用障礙，血PTH代償性分泌增多，呈現甲狀腺旁腺功能減退癥的癥狀和體征，常伴發生長和骨骼發育缺陷[1]。

2.1PHP的分子機制及分型特點 PHP分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型根據有無Albright遺傳性骨營養不良(AHO)臨床表現及Gsa活性是否正常及GNASl基因缺陷類型等，再分為Ia、Ib、Ic型[5]。Ia型最為常見，由編碼Gsa的GNAS基因的失活性突變所致[6]。Ib型不存在GNAS基因的突變，由GNAS基因的表觀遺傳學異常所致。Ic型與Ia型臨床表現相似，但Ic型Gsa活性正常，發病機制可能與細胞膜受體-腺苷酸環化酶系統中某些成分異常有關[7]。GNASl基因定位于20q13，由13個外顯子和 12個內含子組成，目前已報道193種GNASl基因突變，遍布13個外顯子[8]。PTH 主要通過PTH受體與Gsa偶聯形成復合物后激活腺苷酸環化酶(cAMP)，促進cAMP的生成而發揮作用。Gsa活性下降，最終導致終末靶器官(腎臟、骨骼等)對PTH抵抗。異位鈣化在AHO患者較常見，以大腦基底核鈣化最多，所以許多患者出現癲癇樣發作。由于Gsa在多種激素的信號轉導中發揮重要作用，故在某些患者中， TSH、促性腺激素、生長激素釋放激素(GHRH)等依賴Gsa起效的激素也會出現抵抗[9]。

圖1 Albright遺傳性骨營養不良(AHO)患者體型 圖2 短指 圖3 短趾 圖4 右手平片 圖5 右足平片 圖6 頭顱CT示顱內多發鈣化灶

2.2臨床特點 PHP Ia的患者多合并有先天性甲狀腺功能減退，甚至早于PTH抵抗癥狀出現前[10]。本例患者出生時即發現原發性甲狀腺功能減退，長期服用左甲狀腺素鈉替代治療，但至我院就診時，甲狀腺功能仍不達標。4年前患者既出現間斷抽搐，一直按照癲癇病治療，而未進一步查找病因。唐艷等[11]曾報道19例PHP患者在內分泌科確診之前，長期未確診比例達89.47%，而誤診為癲癇的比例最高。本例患者臨床有低鈣高磷，PTH升高，尿鈣、尿磷減少，甲狀腺功能異常；慢性發作性手足搐搦，甚至癲癇樣發作，肌肉痙攣；典型AHO體型，身材矮小，短頸，手足短??；有發育障礙，智力遲鈍等；頭顱CT提示雙側大腦半球多發對稱性鈣化；甲狀腺超聲提示：甲狀腺體積偏小，甲狀旁腺增生；基因測序提示：GNAS基因，第五外顯子，433位核苷酸發生G→C，為雜合變異，該變異為剪接突變，預計會引起剪接位點發生改變，使所編碼的蛋白質發生紊亂而喪失其正常功能。綜上考慮PHP Ia型合并先天性甲狀腺功能減退。

2.3治療 本病以對癥治療為主，消除低鈣血癥所造成的神經精神癥狀并防止軟組織鈣化和器官功能損害。為糾正低鈣狀態，推薦每日元素鈣攝入量約為1～2 g(25～50 mg/kg)，使血鈣控制在正常低值，同時尿鈣濃度小于30 mg/dl或者300 mg/24 h。如患者血鈣升高不理想，應積極補充活性維生素D。本患者開始補充碳酸鈣1 200 mg/d加上阿法骨化醇軟膠囊0.5 μg口服1次/d，血鈣升高不明顯，將阿法骨化醇軟膠囊換做骨化三醇后，患者血鈣逐漸升高達目標值，患兒未再出現抽搐、足趾疼痛癥狀，抗癲癇藥也逐漸停用。因個體對藥物反應的差異，應摸索確定不同患者的最佳治療方案。PHP患者因高鈣血癥發生風險低，故用鈣劑及維生素D衍生物治療低鈣血癥較甲狀旁腺功能減退癥患者更積極。本例患者使用阿法骨化醇軟膠囊效果欠佳，而換用骨化三醇后效果理想，可能是由于1α羥化酶的作用依賴于PTH，當PTH抵抗時，維生素D只能轉化為25-(OH)D3，故而使用骨化三醇效果更佳。同時應長期監測血鈣、血磷、血PTH及尿鈣磷的變化，維持指標在正常范圍內?；颊呱聿陌?，應每年測量患兒體重和身高，防止因合并其他激素(如性激素、生長激素)缺乏而影響生長發育。此類患者的矮身材，國外曾有報道使用生長激素治療，青春期前如發現生長激素缺乏可行生長激素替代治療，可達到加快身高生長的目的[12]。

本病常在兒童期起病，嚴重影響患兒的生長發育，故應提高臨床醫生對該病的認識。