心房顫動導管消融圍術期不間斷新型口服抗凝劑和不間斷華法林抗凝導致心臟壓塞風險的薈萃分析

馬靜紅，楊 倩，賈永建，黨 懿

(1. 河北北方學院 研究生院，河北 張家口 075000；2.河北省人民醫院 心內科， 河北 石家莊 050051)

心房顫動(房顫)是臨床最常見的持續性心律失常，是導致腦卒中等血栓栓塞并發癥、心力衰竭加重的重要危險因素，嚴重影響患者的壽命和生活質量，延長住院時間[1]。導管消融是治療癥狀性房顫的一種安全有效的策略[2-3]。為了減少血栓栓塞事件的風險，目前的美國心臟協會(AHA)和歐洲心臟病學會(ESC)指南建議使用不間斷維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)或不間斷新型口服抗凝劑(novel oral anticoagulants，NOACs)作為抗凝策略進行房顫消融[2-4]。心臟壓塞是房顫導管消融的常見并發癥，也是圍術期死亡最常見的原因[4-5]。近年來，一些研究比較了房顫導管消融圍術期不間斷NOACs和華法林抗凝導致心臟壓塞的風險，但未達成共識。因此，我們進行了這項薈萃分析，以比較2種圍手術期抗凝策略導致心臟壓塞的風險。

1 資料與方法

1.1檢索策略 以“dabigatran”“rivaroxaban”“apixaban” “edoxaban”“novel oral anticoagulants”“new oral anticoagulants”“direct oral anticoagulants” “non-vitamin K antagonist oral anticoagulants” “NOACs”“DOACs”“vitamin K antagonist”“warfarin”“VKA”“atrial fibrillation”“ablation”“uninterrupted”和“continuous”為檢索詞，采用主題詞聯合自由詞的檢索策略，并用邏輯詞“AND”或“OR”連接，計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library數據庫，并對入選臨床試驗的參考文獻、近來發表的相關薈萃分析和評論性文章進行手工檢索。檢索時間從應用NOACs后至2022年2月。由2名研究者分別獨立進行文獻檢索。

1.2納入標準 (1)房顫導管消融期間不間斷NOACs(達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)與不間斷華法林之間的比較研究；(2)可獲取全文； (3)報告每組心臟壓塞的數量。

1.3排除標準 中斷的NOACs或華法林；單臂研究；動物研究；研究類型無法確認，無可用數據的文獻；無法獲取全文或無法提取原始數據；重復發表的研究；會議摘要、病例報告、致編輯的信、社論和綜述文章。

1.4文獻篩選與資料數據提取 由2名研究者根據納入及排除標準獨立地對所檢索出的文獻進行篩選，結合本研究納入文獻相關特點，提取數據并交叉核對，有意見分歧時與第3人討論解決。根據文獻納入和排除標準，借助NoteExpress文獻管理工具剔除重復文獻，閱讀標題和摘要進行初篩；閱讀全文后進行復篩。用Excel表格提取資料，主要包括：(1)第一作者姓氏和出版年份；(2)研究總體樣本量和特征；(3)關于抗凝治療的信息；(4)從導管消融開始到隨訪結束期間心臟壓塞的數量。

1.5文獻質量評價 使用Cochrane偏倚風險評估工具和MINORS(methodological index for nonrandomized studies)分別對RCTs和非RCTs進行質量評價。由本文第一、二作者獨立評價，再交叉核對，如遇分歧，與本文第三作者討論決定。

1.6統計學方法 使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行meta分析，繪制森林圖并進行異質性檢驗與發表偏倚檢測。各研究間異質性檢驗采用Q檢驗與I2值，P>0.10且I2<50%時提示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行meta分析；反之，如各研究間存在統計學異質性(P≤0.10，I2≥50%)，應先分析異質性來源，若無明顯臨床異質性且無法找到確定的統計學異質性來源則采用隨機效應模式進行meta分析。采用相對危險度(RR)作為計數資料的統計量，各效應量均以95%CI表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 數據庫共獲得630篇文獻，均為英文文獻，剔除重復文獻，閱讀文題、摘要和全文后，最終納入13篇[6-18]文獻。其中，5項RCTs[6-10]、8項非RCTs[11-18]共納入7 701例房顫消融患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻的基本特征與質量評價結果 納入研究基本資料顯示：13項研究術前均使用經食管超聲心動圖(TEE)來排除左心耳血栓；13項研究納入人群的目標活化凝血時間(ACT)均在300～400 s，見表1。納入研究質量評價結果：8項非RCTs使用MINORS進行質量評價均大于17分，均為高質量文章；5項RCTs均描述了試驗組和對照組基線情況，見圖2。

表1 納入研究的基本資料

圖2 納入研究的質量評價

2.3薈萃分析結果 納入的13項研究中共報道58例心臟壓塞事件。各試驗間無明顯異質性(P=0.84，I2=0%)，采用固定效應模型進行薈萃分析數據。結果顯示：房顫導管消融圍術期不間斷NOACs和不間斷華法林抗凝治療導致心臟壓塞的風險差異無統計學意義(RR=0.79，95%CI：0.49～1.30，P=0.36)，見圖3。

圖3 2組圍術期連續抗凝心臟壓塞發生風險比較

2.4亞組分析 納入的13項研究中，4項研究[9, 11-12, 18]報告了需要開胸手術干預或輸血的心臟壓塞。針對需要開胸手術干預或輸血治療的心臟壓塞進行亞組分析，各研究間無明顯異質性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示房顫導管消融圍術期不間斷NOACs和不間斷華法林抗凝導致心臟壓塞的風險差異無統計學意義(RR=0.94，95%CI：0.48～1.86，P=0.86)，見圖4。

圖4 2組圍術期連續抗凝需要手術干預或輸血的心臟壓塞發生風險比較

對應用不同種類的NOACs進行亞組分析顯示：納入的13項研究中，4項研究[8, 9, 11, 15]應用阿哌沙班(RR=2.62，95%CI：0.70～9.87，P=0.15)、4項研究[7, 10, 16-17]應用利伐沙班(RR=0.85，95%CI：0.25～2.88，P=0.80)、2項研究[6, 12]應用達比加群(RR=0.85，95%CI：0.25～2.88，P=0.80)，與不間斷華法林抗凝相比，二者心臟壓塞的風險差異均無統計學意義，見圖5。

圖5 不同種類NOACs的亞組心臟壓塞發生風險比較

3 討 論

房顫的導管消融是一種重要的節律控制策略，在目前的臨床實踐中得到了廣泛的應用[2-3]。目前心血管指南[2]建議使用不間斷VKA或不間斷NOACs作為抗凝策略進行房顫消融。有數據表明在導管消融治療房顫的患者中0.9%～1.3%會出現危及生命的心臟壓塞[18]。NOACs已被證明具有更好的療效，與VKA相比，其對凝血因子有較高的選擇性，故導致出血風險更低，且NOACs不需要監測國際標準化比率(INR)，比VKA更方便，因此NOACs被越來越多地用于房顫的抗凝治療。然而，NOACs沒有有效的拮抗劑或雖有拮抗劑，但在我國價格昂貴、不易獲得，可能會增加房顫消融期間重大出血事件，尤其是心臟壓塞的風險，是臨床醫生應用NOACs的最主要顧慮。因此，優化圍手術期治療，減少心臟壓塞事件的發生是非常重要的。

RE-CIRCUIT研究[6]表明，因房顫而行導管消融的患者中，不間斷的達比加群抗凝治療與不間斷的華法林抗凝治療相比，心臟壓塞事件較少。Liu等[19]薈萃分析(包括7項RCTs，16項非RCTs)表明，在心臟壓塞方面，不間斷的NOACs組和VKA組之間差異無統計學意義，但其對心臟壓塞的定義并不準確(部分為心包積液無需心包穿刺引流的病例)。因此，我們進行了此項薈萃分析，包括13項研究，準確規范了心臟壓塞需要引流的病例，并且增加了Yanagisawa[18]、Silva[16]的研究，綜合比較了這兩種抗凝劑導致心臟壓塞的風險，結果顯示房顫導管消融圍術期使用NOACs連續抗凝治療同華法林連續抗凝治療相比，心臟壓塞風險差異無統計學意義。

心內導管操作和消融需要2個或更多的房間隔穿刺點，這增加了心臟壓塞的發生率[20]。故為進一步降低異質性，對心臟壓塞進行了亞組分析，包括4項研究需要緊急開胸手術或輸血治療，亞組分析顯示，不間斷的NOACs并不優于不間斷的華法林。對不同類型的NOACs進行亞組分析，包括4篇關于阿哌沙班的研究，4篇關于利伐沙班的研究，2篇關于達比加群的研究，其結果顯示，不間斷的NOACs和未中斷的華法林導致心臟壓塞的風險差異均無統計學意義。

綜上所述，房顫導管消融圍術期使用NOACs不間斷抗凝治療較華法林不間斷抗凝治療導致心臟壓塞的風險差異無統計學意義。由于本研究納入試驗的數量較少，此結論仍需更大樣本量的多中心、前瞻性、隨機對照研究進一步評估。