血壓管理理念更新：聯合治療，助力達標

張新軍

四川大學華西醫院老年醫學中心，國家老年疾病臨床醫學研究中心（成都 610041）

新近陸續發布的兩項國際高血壓指南，《2020年國際高血壓協會（International Society of Hypertension，ISH）全球高血壓實踐指南》[1]和《2021 年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）高血壓藥物治療指南》[2]十分引人關注，其高度概括的實操性建議為當今世界范圍內高血壓疾病的治療和長期管理提供了有價值的借鑒。尤其是2020 年ISH 指南，明確建議降壓治療應以低劑量藥物聯合作為大多數病人起始治療的方式，與以往以單一藥物起始、逐步遞增藥物劑量和種類的“階梯式”治療模式有較大不同。這一變化顯然與近半個世紀以來高血壓疾病在全球范圍內廣泛流行，尤其是在發展中國家患病人數和疾病負擔日益上升，亟需通過有效的干預手段提高總體血壓控制率、減少血壓相關性心腦血管事件的目標密切相關。聯合降壓策略的提出，既是高血壓管理的需要，也是降壓藥物藥效學特點所決定的。通常情況下，抗高血壓藥物在一定范圍內均具有劑量-效應關系，即降壓作用隨著劑量增大而增強，但受藥物本身藥效學特點的限制，這種量效關系具有一定的限度。同時，受藥物不良反應的限制，任何一種抗高血壓藥物的臨床應用都會受到最大推薦劑量或最大耐受劑量的制約。隨著臨床實踐與研究證據的不斷積累，不同機制抗高血壓藥物聯合應用成為降壓治療的主要方式。

1 聯合治療的臨床意義

藥物治療是現階段實現降壓達標、降低心腦血管事件風險的主要途徑，聯合治療是實現這一目標的關鍵。臨床研究和治療實踐表明，相比于大劑量單藥治療，聯合治療具有縮短達標時間、促進靶器官保護、減少不良反應和增加治療依從性的特點。從血壓管理的角度而言，降壓達標和器官保護是高血壓治療的核心主題。

1.1 有利于降壓達標和靶器官保護

高血壓是多因素、多機制共同作用的結果，理論上而言很難通過單一作用機制的藥物完全控制。從臨床實踐看，大部分高血壓病人需要2種或2種以上不同機制藥物足量應用方能降壓達標。老年高血壓病人這一比例可高達80%以上[3]。臨床實踐中通過不同機制藥物的組合，利用機制互補的原理增強降壓效果，可提高降壓的有效性和達標率。例如拮抗神經內分泌藥物如腎素-血管緊張素系統(renin angiotensin system，RAS)阻斷劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑及醛固酮拮抗劑等與調節容量負荷或降低外周血管阻力藥物如利尿劑、鈣離子通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCB)的聯合，分別干預血壓升高和維持機制的不同環節，產生協同或疊加的降壓作用。研究顯示，聯合治療相比于單藥劑量倍增能更顯著降低血壓[4]。長期良好的血壓控制可明顯減少心腎血管等血壓相關性靶器官的結構與功能損害。聯合降壓相較于單藥治療總體上有更高的血壓控制率，這是降低靶器官損害的關鍵。除增加降壓療效外，對存在心腎靶器官損害或各種合并癥，如心腦血管疾病、糖尿病、慢性心力衰竭或腎臟疾病等高血壓病人，根據藥物適應證原則選擇特定藥物聯合方案可為病人帶來更多的治療獲益，例如RAS 阻斷劑中血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB）與利尿劑或醛固酮拮抗劑、β-受體阻滯劑的合理聯合在上述高血壓病人中可能帶來更大的降壓效應、減少靶器官損害、降低終點事件和改善心血管預后的作用。

1.2 減少不良反應

聯合治療的另一優勢是通過不同藥物之間藥理學機制的差異互補，消減藥物的不良反應。例如RAS 阻斷劑與CCB聯合后可減輕CCB引起的踝部水腫。其原理是CCB擴張組織毛細血管床動脈端后靜水壓增高導致通透性增加，在下肢低垂部位產生輕度浮腫，RAS阻斷劑應用后可平衡毛細血管床動靜脈端壓力，減輕浮腫。再如，β-受體阻滯劑可抵消CCB所致反射性交感激活，減輕心率增快的反應。此外，藥物不良反應通常與所用劑量呈正相關，聯合治療可以通過減少所用藥物的劑量在保證所需降壓強度的前提下盡可能減少藥物相關不良反應，有利于提高長期治療的依從性。

總之，聯合治療是優化降壓治療理念的體現。這一策略的核心是提高降壓達標率，同時兼顧治療安全性和服藥依從性，使病人獲得降壓治療減少心腦血管事件的最大益處。

2 聯合治療的適應證與主要方式

降壓治療的獲益主要源于降壓作用本身，因此聯合降壓的需求主要基于病人的初始血壓水平和預期降壓目標。采取聯合降壓方案的核心要求是在有效降壓前提下為病人提供最大化的心血管保護，降低心血管風險。

2.1 聯合治療的適用人群

大規模臨床研究和降壓治療實踐顯示，每種降壓藥物在標準劑量下大致可分別降低收縮壓和舒張壓各約10 mmHg 和5 mmHg[5]。因此當基礎血壓水平處于160/100 mmHg以上或高于目標值20/10 mmHg時，為實現降壓達標通常需要聯合治療。并存多種心血管危險因素、靶器官損害或臨床合并癥的心血管高危人群，更嚴格的血壓目標管理可為病人帶來更大的治療獲益，因此總體心血管風險等級屬于高危以上的高血壓人群需要更大降壓幅度以達到血壓目標?；谝陨险J識，當前國際國內主流高血壓指南均建議對2級或以上高血壓、心血管風險高危以上病人采取起始聯合治療的方式以保證降壓有效性和改善心血管預后[6-7]。對2級以下高血壓病人，也可采用小劑量起始聯合方案，以提高治療達標率和減少藥物不良反應[7]。起始采用單藥治療的病人，如治療4 周后血壓仍未能達到控制目標值，應及時調整降壓方案，啟動合理的聯合治療方案。

2.2 聯合治療的啟動方式

長期以來，降壓治療通常的聯合模式是階梯聯合。近年來起始聯合逐步成為優先推薦模式。啟動聯合治療的目的是通過2種或多種降壓藥物的組合增強降壓效應，保證降壓達標。因此，無論采用何種方式均應以實現降壓達標和降低心血管風險為目的。

2.2.1 階梯聯合 階梯聯合是指從單藥低劑量起始，逐步遞增至足劑量，如降壓仍不達標則增加第二種藥物并由低劑量遞增至足劑量，仍不能達標則加用第3 種藥，依此類推直至血壓控制達標。階梯聯合是臨床實踐中應用最為普遍的降壓聯合方案之一。通常情況下采用循序漸進式疊加藥物種類和增加劑量，直至達到目標血壓，控制穩定后維持治療。這一聯合方式的優點是采用漸進式逐步達標，降壓和緩，病人耐受性較好；治療調整較為靈活，降壓穩定性也較高。對老年病人、心腦血管靶器官損害較重且不能耐受快速降壓的病人，階梯式平緩降壓較為適宜。中國高血壓防治指南（2018修訂版）建議對基礎血壓水平為1級高血壓或心血管風險低中危病人，可起始單藥治療，血壓未獲控制者可增加藥物種類[7]。階梯式聯合也可根據病人血壓水平和耐受情況選擇起始低劑量單藥直接增加第2種低劑量單藥聯合，降壓不達標時再增大藥物劑量。無論采取先增量后聯合還是先聯合后增量，當病人在前一種治療方式下不能達標時均應及時評估，調整或升級聯合治療的藥物劑量和種類，一般建議4 周左右調整一次治療方案。

2.2.2 起始聯合 起始聯合是指根據病人初始血壓水平和合并癥等情況，從治療開始即采用兩藥或多藥低劑量或標準劑量聯合的方式。實踐表明，與單藥序貫治療相比，起始聯合具有明顯的降壓優勢。降壓治療研究薈萃分析結果顯示采用起始聯合的病人有較快的治療反應，且降壓達標率更高；生理和藥理學的協同作用有利于減少藥物不良反應；優化聯合方案的治療持續性較高，克服了由于頻繁改變治療方案對依從性的影響[4]。中國高血壓防治指南（2018 修訂版）建議對2級以上高血壓或血壓高于目標值20/10 mmHg 以上的高危病人采用起始聯合治療的方式。

起始聯合治療的降壓達標率顯著高于單藥倍增劑量或序貫治療、階梯治療方案。鑒于這一治療方式優越的血壓控制率，當前高血壓指南均傾向于在啟動高血壓治療之初采取起始聯合的方式，處方自由聯合或單片固定復方均可。由2種或多種不同種類藥物根據優化聯合的基本原則合理配伍的固定復方制劑或單片聯合（single-pill combination，SPC）制劑是近年來廣泛應用于起始聯合降壓的新模式。對高血壓病人而言，SPC 的重要意義在于減少了每日服藥的數量和次數，可明顯提升治療依從性，是優化和簡化起始聯合的便捷方式。藥物組分和劑量配伍合理的SPC在高血壓治療中具有突出的臨床優勢，主要表現為增強降壓療效、提高降壓達標率、改善治療依從性和安全性。目前臨床應用最廣泛的SPC 是ARB/ACE 抑制劑與噻嗪類利尿劑或ARB/ACE 抑制劑與CCB 的組合。在我國使用時間更早、使用人群更廣泛的“傳統固定復方”制劑為我國高血壓防治發揮了重要作用。復方利血平氨苯蝶啶片（北京降壓0 號）、復方降壓片、珍菊降壓片、復方羅布麻片等是其代表藥物。傳統復方制劑的一大特點是多種組分藥物的小劑量組合，因而降壓作用明顯而不良反應較小。

SPC是高血壓藥物治療學的重要進展。由于其治療依從性優勢明顯，目前多數高血壓指南均將其優先推薦于需要聯合治療的高血壓病人[1，2，6-8]。本質上而言，SPC 的藥物組成設計均是參照當前相關臨床研究和循證醫學證據確定的優化方案，因此相對于處方臨時聯合，更能體現現代高血壓治療的優化降壓理念；SPC 組分藥物的劑量配伍經反復驗證篩選，最終確定降壓效應相對最大而不良反應相對最小的劑量組合。

2.3 重視利尿劑在聯合治療中的應用

利尿劑應用于降壓治療已逾半個世紀，至今仍是國內外高血壓指南推薦的主要抗高血壓藥之一。以噻嗪類利尿劑為例，60 余年臨床實踐積累了豐富的循證證據，大量臨床試驗均證明了其控制血壓和降低心腦血管事件的作用，奠定了在高血壓治療中難以取代的地位[9-11]。新近的降壓治療協作組研究（BPLTTC）分析顯示，相比于其他種類降壓藥，常規治療劑量下利尿劑的降壓作用與CCB相似，強于β-受體阻滯劑和RAS阻斷劑[12]。近年的基礎和臨床研究表明，利尿劑治療高血壓具有獨特的作用機制與臨床特點，也為利尿劑在聯合降壓方案中發揮重要作用奠定了理論和循證基礎：①用于降壓治療的利尿劑主要是小劑量噻嗪類利尿劑，其短期效應是促進水鈉排出、縮減循環容量而發揮降壓作用；長期應用的降壓效應則主要與持續性抑制腎小管對鈉的重吸收，增加鈉排出從而降低全身性鈉負荷有關[13]。因此，噻嗪類利尿劑的降壓機制主要是通過降低外周血管平滑肌鈉負荷，并通過鈉-鈣交換機制減輕血管平滑肌細胞鈣負荷，改善動脈順應性和降低總外周阻力，發揮持續的降壓作用。②降低阻力型動脈血管壁鈉負荷，可使血管平滑肌對兒茶酚胺、內皮素及血管緊張素II 等縮血管活性物質的反應減弱，有利于血壓下降。③噻嗪類利尿劑獨特的降壓機制可顯著增強其它種類降壓藥物如RAS阻斷劑、β-受體阻滯劑等的降壓效應，使其成為與其他種類降壓藥物聯合以提高降壓有效性和達標率的重要方式。④利尿劑的持續排鈉作用對鹽敏感性特征較突出的高血壓人群，如老年人、合并糖尿病、慢性腎臟疾病等高血壓病人具有顯著的降壓作用，是鹽敏感性高血壓降壓方案中重要的組成部分。⑤研究表明，在已接受兩藥或多藥足量聯合治療但血壓仍未達標的病人中，加用噻嗪類利尿劑可大幅提升降壓達標率[14]。

3 聯合治療的優化方案

各類降壓藥物之間的聯合應有其藥理學基礎和臨床研究證據。合理的聯合方案應滿足降壓機制互補、將其降壓作用協同、不良反應消減的原則，也是高血壓指南將其作為優先推薦的理論依據。綜合當前國際國內高血壓指南的建議，優先推薦的聯合方案主要有以下類型：

3.1 ARB或ACE抑制劑與噻嗪類利尿劑聯合

RAS 阻斷劑ARB 或ACE 抑制劑與噻嗪類利尿劑聯合可通過干預神經內分泌和容量（鈉）負荷兩種血壓調節機制，產生協同降壓作用并減少不良反應。

流行病學研究顯示，我國人群普遍存在鈉鹽攝入過多，高血壓人群中鹽敏感性者占半數以上[15]。臨床研究表明，鹽敏感性者對利尿劑的降壓反應良好。因此合理的利尿劑治療方案對我國高血壓人群而言具有重要意義。噻嗪類利尿劑長期應用后改善動脈順應性和降低外周阻力的作用與RAS阻斷劑抑制通過AT1受體介導的升壓作用，兩者聯合可發揮協同降壓的效應。上述兩類藥物對高血壓病人心腎血管結構與功能具有明顯的保護作用，為眾多指南所推薦。這一聯合方案對老年高血壓病人也有良好的降壓作用。從高血壓病理生理學角度而言，二者聯合可干預RAS 激活和容量（鈉）負荷增加兩大主要升壓機制，對改善血管順應性和降低總外周血管阻力發揮協同作用，因而在以外周阻力增高和鈉負荷增加為主要升壓機制的高血壓人群中具有顯著的降壓作用。這一人群包括老年或單純收縮期高血壓（isolated systolic hypertension，ISH）、合并糖尿病、肥胖或代謝綜合征、鹽敏感性高血壓、容量負荷增高或慢性心功能不全等高血壓病人。

ARB 或ACE 抑制劑與噻嗪類利尿劑聯合治療的長期安全性在許多臨床研究中均已證實。由于前者可抑制醛固酮分泌，減少尿鉀排出，與小劑量噻嗪類利尿劑聯合應用可部分抵消利尿劑引起的血鉀下降，平衡體內鈉鉀分布。因此ARB 或ACE 抑制劑聯合小劑量噻嗪類利尿劑具有更高的安全性。

3.2 ARB或ACE抑制劑與CCB聯合

ARB 或ACE 抑制劑與CCB 聯合是目前常用的降壓方案之一。多項臨床研究顯示其在高血壓人群中的總體血壓控制率較高，同時兼具靶器官保護、抑制心血管重構和改善心血管預后的作用。該聯合方案在高血壓合并動脈粥樣硬化性疾病如冠心病、腦血管疾病及外周動脈疾病，合并慢性腎臟疾病、糖尿病等合并癥病人中均具有良好降壓和降低心血管風險的研究證據。其協同抗動脈粥樣硬化作用與增加一氧化氮合成與生物利用、降低氧化應激張力、抑制炎癥反應、降低中心動脈壓等有關[16]。在一項比較氨氯地平聯合纈沙坦與纈沙坦單藥治療的研究中，聯合治療顯著降低脈搏波傳導速度（pulse wave velocity，PWV），部分研究顯示CCB治療亦可改善動脈壓力感受器敏感性和降低血壓變異性[17-18]。對高血壓病人而言，針對改善動脈血管結構與功能和調節神經內分泌兩個環節的降壓策略是取得協同降壓和保護靶器官、改善心血管結局的基本途徑；而平穩降壓、減少血壓波動對降低心血管風險也具有重要意義。

3.3 其他優化聯合方案

中國高血壓防治指南2018 年修訂版優先推薦的其他聯合方案還包括長效二氫吡啶類CCB 與β-受體阻滯劑聯合或與利尿劑聯合[7]。前者在高血壓合并慢性冠脈綜合征、快速性心律失?；蚵孕墓δ懿蝗∪酥芯哂泻侠淼牟±砩韺W基礎和良好的降壓效果，亦可改善臨床相關癥狀。二者聯用在增強降壓作用的同時，還可消減彼此觸發的反調節機制，從而減輕藥物不良反應。近年多部國際國內高血壓指南均推薦在合并動脈粥樣硬化性心臟病的高血壓病人中如已經聯合應用β-受體阻滯劑、ACEI 或ARB 但血壓仍未達標者聯合使用二氫吡啶類CCB[1，6-8，19]。

二氫吡啶類CCB與利尿劑聯合可產生疊加的降壓作用。在老年高血壓、ISH及部分難治性高血壓中降壓效果明顯。但值得注意的是，這種聯合方式在部分老年病人中有增加直立性低血壓發生的風險。此外，與RAS阻斷劑利尿劑聯合方案相比，血鉀降低、尿酸增高及潛在糖脂代謝紊亂等不良反應發生風險也相對較高，臨床應用時應加強監測。

3.4 多藥聯合方案

對于兩種降壓藥物足量應用仍不能達標的高血壓病人，應采取多藥聯用的方式實現降壓達標。指南建議基于優化聯合原則的三種藥物聯合方案通常是二氫吡啶類CCB 與ARB 或ACE 抑制劑及噻嗪類利尿劑聯合。包含一種利尿劑的三藥聯合也是難治性高血壓的標準治療方案。對多種降壓藥物應用之后血壓仍難于控制的病人，應積極尋找可能的原因，包括對誘發因素、生活方式和合并疾病及病理生理狀況的評估，并盡可能糾正影響因素。

上述三種降壓藥物（包含利尿劑）足劑量合理聯合仍不能達標者，多數指南建議可加用β-受體阻滯劑、a-受體阻滯劑、螺內酯或中樞性降壓藥。研究顯示，在已經聯合最大耐受劑量ACE 抑制劑或ARB、CCB 和噻嗪類利尿劑三種藥物的難治性高血壓病人中，與聯用比索洛爾或多沙唑嗪相比，在常規三藥聯合方案基礎上聯用螺內酯可顯著改善難治性高血壓的降壓效果[20]。這一研究結果對制定難治性高血壓藥物治療流程和管理策略具有重要參考意義，在臨床實踐中具有廣泛的適用性。

4 小結

人群中高血壓的高患病率和低控制率是全球性公共衛生問題。新近發布的兩項國際高血壓指南為改善高血壓人群的血壓控制狀況提出了更新建議，其核心指導思想是在適應所在國家或地區社會經濟發展狀況前提下尋求更高效、安全和經濟的高血壓管理策略。從改善血壓控制率和長期治療依從性角度出發，多項高血壓指南將降壓藥物的優化起始聯合作為降壓治療的有效途徑，以切實改善血壓控制率和降低由于高血壓所導致的器官損害、心腦血管并發癥及死亡風險。

（利益沖突：無）