肥胖與缺血性腦血管病關系的研究進展

李雪粉，邸阜生

1.中國醫學科學院 北京協和醫學院 泰達國際心血管病醫院內分泌科（天津 300457）；2.天津市第三中心醫院 內分泌科（天津 300170）

腦血管病目前是全球第二大死亡原因[1]，常引起癡呆、癱瘓、失語等并發癥，嚴重影響人類健康和生存質量，因此，如何降低其病死率和致殘率，一直是研究和關注的熱點。在所有腦血管病中缺血性腦血管病約占85%[2]。越來越多的研究發現，肥胖與缺血性腦血管病關系密切，但尚存在爭議，本文就肥胖與缺血性腦血管病的相關性以及機制研究的文獻進行論述，以期為缺血性腦血管病的防治提供一些參考依據。

1 肥胖與缺血性腦血管病的相關性

肥胖癥是由遺傳、環境、行為等多方面因素引起的復雜慢性疾病，并可引起嚴重的并發癥，如2 型糖尿病、心腦血管疾病等。通常用體質指數(Body Mass Index，BMI）和腰圍來衡量肥胖程度[3]。

近年來，肥胖與人類健康及疾病的關系受到越來越多的關注。研究發現，超重和肥胖與缺血性腦血管病的發病風險顯著相關[4]，一項薈萃分析顯示，超重病人缺血性卒中的相對危險度RR 為1.22(95%CI：1.05～1.41)，肥胖病人缺血性卒中的相對危險度RR 為1.64(95%CI：1.36～1.99)[4]。BMI 和缺血性腦血管病的發病風險呈線性相關，這與性別和種族無關[4-5]。一項涉及76 227 名中國成年人的隊列研究顯示，基線BMI 每增加2 kg/m2，總卒中和缺血性卒中的相對危險度RR分別增加6.1%和18.8%[6]。KUMRAL 等[7]的研究納入了9 285名有卒中史的病人，隨訪時間平均為（60±8）月（52～71月），發現約1/3的人在基線時患有肥胖，隨訪5年后發現基線肥胖是發生大動脈、小動脈硬化性卒中復發的獨立危險因素，肥胖人群發生高血糖、高血壓、高血脂等血管危險因素的比例更高，調整了所有血管危險因素后分析發現在首次卒中發生5 年后，肥胖病人的卒中復發率高于體重正常者。研究發現與健康對照相比，腦竇靜脈血栓栓塞的兒童中超重/肥胖的患病率明顯高于體重正常者，提示超重/肥胖可能是靜脈血栓栓塞的危險因素之一[8]。

研究發現腹型肥胖，而不是單純的高BMI 與缺血性卒中的發病風險有因果關系。一項納入了694 649人的隨機對照研究，結果顯示高BMI 與腦血管疾病的發病風險無顯著相關性，而腹部脂肪分布與腦血管疾病有明確的因果關系，腰臀比（Waist-to-Hip Ratio，WHR）每增加10%，大動脈缺血性卒中風險會增加75%，小動脈缺血性卒中風險會增加57%，在校正了BMI 的影響后，腰臀比與腦血管病的關聯仍然存在。KESHK[9]也發現美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）嚴重程度評分與腰圍呈正相關，而不是與BMI 相關。因此，BMI在病因分析中是一項相對較差的生物學指標，可能是因為BMI 忽略了一些重要的健康決定因素，如肌肉含量和體脂分布[10-11]。王魯雁等[12]研究發現腹圍是大動脈僵硬度的主要危險因素之一，且獨立于血壓、BMI、血糖、血脂等因素的影響，腹型肥胖病人血壓處于正常高值者已存在大動脈僵硬度的增加，因此，干預腹型肥胖可能成為血管性疾病的治療靶點。

雖然肥胖是腦血管病的一個確定的危險因素，但它對急性缺血性腦卒中的臨床結局、死亡率的影響仍存在爭議。有研究發現，肥胖病人在卒中后的預后較好，也就是“肥胖悖論”學說。KIM等[13]研究表明，肥胖的卒中病人的神經系統癥狀較輕。一項系統綜述納入了25 項非隨機對照研究（299 750 名病人）探討超重與卒中后期臨床結局的關系，其中10 項研究（162 921 例病人）報告了BMI 值較高的卒中病人的死亡率明顯較低，7項研究（92 718例病人）結果顯示超重病人的非致死性結局更好。這可能與應激相關的自主神經激活、促炎因子釋放增加、氧自由基負荷增加、激素調節失衡進而出現的機體分解代謝狀態導致了額外的能量消耗，代謝儲備較好的肥胖病人可能受到這種不良的影響較小有關[14]。KUMRAL 等[7]研究發現在首次卒中發生5年之內肥胖與卒中的死亡率無明顯相關性。與非肥胖病人相比，首次卒中發作5 年內肥胖者的中風復發率較低，這與抗高血壓藥物和他汀類藥物的使用顯著相關，而5 年后，肥胖病人的卒中復發率會增加，肥胖與所有血管事件的發生均顯著相關。

2 肥胖影響缺血性腦血管病病理生理的機制

2.1 腸道菌群

腸道菌群(gut microbiota，GM)是對寄居于腸道內的細菌、真菌、病毒等多種微生物的統稱[15]。腸道出現菌群失調時，影響營養物質的分解和吸收，進而導致機體代謝穩態被破壞，可能會導致免疫性疾病、神經系統疾病等多種疾病的發生發展。肥胖者通常存在腸道菌群失調[16]。一項Meta 分析顯示，肥胖者腸道菌群的多樣性降低，腸道中厚壁菌門、梭桿菌門、變形桿菌、柔膜菌和乳桿菌數量增加，而植物乳桿菌、擬桿菌、疣微菌、甲烷短桿菌、柔嫩梭菌以及副干酪乳桿菌數量下降[17]。

腸道菌群失調可能是腦卒中的一個高危因素[18]。LI等[19]對糞便腸道微生物群進行了分析,缺血性腦卒中病人的糞便微生物中變形桿菌和阿克曼氏菌屬增多。缺血性腦卒中與瘤菌群和瘤胃乳桿菌的增加獨立相關[20-21]。有學者認為腸道菌群可將食物中的卵磷脂或肉堿、膽堿轉化為氧化三甲胺，影響脂質和激素穩態，通過促進血小板聚集和血栓形成，導致動脈粥樣硬化[22]。革蘭氏陰性菌還可以產生內毒素，誘導炎癥、觸發低密度脂蛋白的吸收，參與泡沫細胞的形成[23]。另外，腸道菌群失調還影響腦血管病并發癥如感染、認知功能障礙、情感障礙、肌肉萎縮、體重下降等的發生。動物實驗發現給缺血性腦損傷小鼠補充益生菌可減輕小鼠的腦損傷程度，并改善小鼠的認知功能[24]。XIA等[25]研究發現缺血性腦血管病病人的腸道菌群指數顯著高于正常對照組，腸道菌群指數增高是卒中早期預后不良和卒中程度嚴重的獨立預測因子。腸道菌群失調會介導免疫應答，打破腸道的免疫穩態，樹突細胞遷移至腸系膜淋巴結，影響幼稚T細胞向調節性T細胞的極化過程，促使幼稚T 細胞向白介素-17+γδT 細胞極化，使得卒中后腸屏障和血腦屏障受損。白介素-17+γδT 細胞可分泌炎癥因子白介素-17，進而加重神經細胞炎癥，促進嗜中性粒細胞、單核細胞的趨化過程，增大腦缺血壞死的面積[26]。腸道菌群失調還通過影響胃泌素、腎上腺皮質激素等神經內分泌激素的分泌影響腦卒中。腸道菌群失調可通過作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸，促進炎性因子的表達，活性氧產生增加，從而抑制腦組織細胞的修復。實驗表明，通過應用抗生素等方法改變腸道菌群可減小腦梗死面積，減輕腦水腫和神經功能損害，或可治療缺血性卒中[26]。

2.2 炎癥

肥胖病人由于體內脂肪組織營養素的過度積累，機體出現代謝紊亂，會促使炎癥介質如腫瘤壞死因子-α 和白介素-6 等的釋放增加，從而導致機體處于低度慢性炎癥和氧化應激狀態[27-28]。慢性無菌性炎癥不僅是肥胖的病理生理過程中的一部分，還會導致和加重胰島素抵抗，從而進一步加重肥胖[27-28]。

低度炎癥和全身氧化應激會損傷內皮功能，在缺血性腦血管病的發生發展中起重要作用。腦實質缺血后產生局部炎癥反應，包括激活內皮細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞等的增生，促使炎癥因子、趨化因子的釋放，誘導繼發性腦細胞損傷[29]。缺血后不久，局部和浸潤的巨噬細胞呈現出抗炎的M2表型，以保護神經元免受進一步的損傷，并幫助清除細胞碎片[30]。然后，受傷的腦細胞會釋放出有害因子，促使小膠質細胞/巨噬細胞持續處于M1狀態，并在隨后的幾天至幾周內釋放促炎因子[31]。游離脂肪酸激活toll 樣受體(Toll-like Receptors，TLR)通路，調節許多炎癥因子的表達，在胰島素抵抗和血管功能障礙中發揮重要作用[32-33]。研究顯示腦卒中病人的TLR4基因表達上調[34]，促炎細胞因子釋放增加，通過滲漏的血腦屏障進入循環[35]，因此腦卒中病人血清中的高敏C-反應蛋白、C-反應蛋白、白介素-6水平會增高，且血清白介素-6水平越高的病人腦卒中的病情越重[36-37]。

硫氧還蛋白相互作用蛋白是一種促氧化、促炎并且與無菌性炎癥有關的促凋亡蛋白。肥胖者血漿硫氧還蛋白相互作用蛋白水平顯著升高，血漿硫氧還蛋白相互作用蛋白水平與空腹血糖、空腹胰島素和糖化血紅蛋白水平相關，硫氧還蛋白相互作用蛋白在介導β-細胞功能障礙和細胞凋亡中發揮重要作用，在大腦中，下丘腦的硫氧還蛋白相互作用蛋白可調節脂肪組織和葡萄糖代謝[38]。通過調節硫氧還蛋白相互作用蛋白和胰高血糖素可以逆轉小鼠肥胖、糖尿病和肝臟脂肪變性[39]。缺血腦卒中后再灌注恢復血流是恢復氧氣和營養的關鍵，而再灌注可誘發進一步的炎癥和損傷。缺血-再灌注與細胞內鈣水平的改變和氧自由基的釋放有關，可促進硫氧還蛋白相互作用蛋白的表達，導致凋亡通路和炎癥信號通路的激活。CAO 等[40]證實，缺血性腦卒中的血腦屏障損傷與硫氧還蛋白相互作用蛋白相關。TIAN 等[41]所做的mRNA 譜分析表明，硫氧還蛋白相互作用蛋白信號通路是大腦中動脈閉塞后大鼠腦中差異表達的主要基因樞紐之一。

脂質運載蛋白-2 也是一種重要的脂肪因子，與腰圍呈正相關。研究顯示超重/肥胖的急性腦卒中病人的脂質運載蛋白-2 水平顯著較高，特別是那些NIHSS評分較高的病人，脂質運載蛋白-2 可分別通過信號轉換器、轉錄激活因子1和NF-κB信號通路，促使促炎因子如白介素-6、白介素-1β 和腫瘤壞死因子-α 的分泌增加，導致動脈硬化的進展[9]。

2.3 氧化應激

肥胖引起的代謝紊亂已被證實與氧化應激有關。線粒體是ATP產生的中心，肥胖病人營養物質過剩，使線粒體數量、形態改變，進而導致氧化應激和細胞凋亡[42]。肥胖時脂肪細胞的增大和數量增加還會觸發吞噬性白細胞（包括巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞）入侵組織，產生氧化應激反應，通過激活NF-κB 和提高轉錄因子的表達來誘導炎癥機制，在機體出現代謝功能障礙時會導致內皮功能障礙[43]。

活性氧和活性氮(RNS)是急性缺血性腦卒損傷的重要介質[44]，活性氧在中樞神經系統中以多種方式產生，主要由星形膠質細胞和小膠質細胞產生。細胞外非血紅素鐵數量的增加促進了誘導型-氧化氮合酶的表達，可導致一氧化氮合成的增加，通過生成過氧亞硝酸鹽，促進氧化應激產生。此外，一氧化氮參與炎癥和細胞毒性，抑制線粒體呼吸鏈，導致神經元細胞凋亡[45]。如果一氧化氮與超氧自由基陰離子發生反應，就會產生高活性過氧亞硝酸，直接增加腦組織損傷[46]。在缺血損傷的腦組織中，活性氧觸發核轉錄因子的表達，可誘導腦組織內皮細胞表面的細胞因子、趨化因子和粘附分子的表達增加[47]。激活蛋白1 可以上調趨化因子CXCL2和白介素-6的合成，并與核轉錄因子-B產生協同作用。在白細胞遷移中，細胞粘附分子（包括選擇素、整合素和免疫蛋白）介導中性粒細胞通過破壞的血腦屏障滲透大腦，釋放活性氧和蛋白水解酶，產生腦組織損傷。缺血性腦損傷后，活性氧的利用率增加，促進氧化應激，導致線粒體功能障礙，進而導致繼發性腦損傷[29]。另外，活性氧可觸發不同的信號轉導途徑，例如激活半胱天冬酶，促進細胞凋亡和炎癥基因的表達。

抗氧化劑被激活后可使機體避免氧化應激的損傷，Nrf2/ARE 通路是降低氧化應激最重要的通路之一[48]。動物實驗表明，在大鼠腦中動脈閉塞前長期、低劑量給予維生素C 對腦損傷有顯著的神經保護作用，BKCa通道是維生素C治療卒中的分子靶點[49]。

2.4 脂肪因子

脂肪組織是機體的能量貯存中心，同時也是強大的內分泌器官，可分泌多種脂肪因子（如脂聯素、瘦素、視黃醇結合蛋白-4等），參與機體代謝平衡的調節。脂肪因子是肥胖和腦血管病之間關聯的重要機制。肥胖會導致脂肪組織內分泌功能紊亂，從而直接觸發促炎脂肪因子（如白介素-6、瘦素、腫瘤壞死因子-a）等分泌增加，而脂聯素等保護性因子分泌減少[3,50]。促炎脂肪因子作用于血管組織導致內皮功能障，促進腦血管病的發??；另外還通過激活炎癥通路，使機體出現代謝紊亂，間接影響腦血管疾病[3,50]。

研究表明，肥胖者血漿脂聯素水平下降，體重減輕后則上升[51]，與肥胖相關的低脂聯素血癥會加重內皮功能障礙，預測心腦血管疾病的發病[52]。脂聯素可通過降低血腦屏障的通透性、微血管基質金屬蛋白酶-9的表達和腦實質白細胞的積累來保護血腦屏障的完整性[53]。脂聯素還通過抑制核轉錄因子-B來降低促炎細胞因子的表達，保護血管內皮[54]。血清脂聯素水平降低與腦卒中的發病風險顯著相關[55]，并且，低濃度和高濃度的脂聯素水平均與卒中死亡率的增加相關[56]。一項薈萃分析[57]顯示，循環中脂聯素水平增高可增加8%的腦卒中風險。動物實驗表明肥胖小鼠脂聯素長期處于低水平可加重微血管并發癥，肥胖通過增加脂聯素相關細胞凋亡而加劇了腦組織缺血[58]。

研究發現血清抵抗素水平與腦血管病及其癥狀的嚴重程度呈正相關[59-60]，抵抗素水平升高是缺血性腦血管疾病的獨立危險因素，特別是動脈粥樣硬化性腔隙性腦梗死，而與出血性卒中沒有關系[61]。在正常情況下，外周分泌的瘦素會通過血腦屏障到達大腦，特別是下丘腦，研究發現肥胖會導致瘦素在血腦屏障的滲透減少，且肥胖者機體對瘦素的反應性降低，從而導致血清瘦素水平較高。而在接受溶栓治療的缺血性腦血管病病人中，瘦素水平和梗死面積呈正相關。瘦素可增加巨噬細胞的增殖,通過PI3K/PKC 信號通路激活NADPH 氧化酶，促進肥胖病人動脈粥樣硬化的形成[62]，它還能刺激內皮細胞分泌促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α和白介素-6[63]。此外，研究顯示腦卒中病人血清趨化因子水平明顯升高，而網膜素-1水平降低，血清網膜素-1水平與腦梗死面積呈負相關[64-65]。研究表明在缺血性腦卒中病人中血清視黃醇結合蛋白-4水平與神經功能缺損評分和腦梗死面積呈正相關[66]，血漿視黃醇結合蛋白-4水平升高可介導線粒體功能障礙等影響內皮功能，促進泡沫細胞形成，導致動脈硬化斑塊形成[67]。

3 小結與展望

腹型肥胖，而不是單純的高體質指數與缺血性腦血管病的發病風險密切相關，肥胖病人的卒中復發率高于體重正常者，但肥胖對急性缺血性腦卒中的臨床結局、死亡率的影響目前仍存在爭議。肥胖可能以多種機制參與腦卒中的病理生理過程，包括腸道菌群失調、炎癥反應、氧化應激、促炎脂肪因子分泌增加等，而這些為缺血性腦血管病的防治提供了一些新思路。

肥胖者通常存在腸道菌群失調，影響機體脂質和激素穩態，通過促進血小板聚集和血栓形成，參與動脈粥樣硬化的形成[22]。革蘭陰性菌還可以產生內毒素，誘導炎癥、觸發低密度脂蛋白的吸收，參與泡沫細胞的形成[23]。通過補充益生菌或可降低體重，減輕缺血性腦損傷和認知功能障礙[24,68-69]。合理應用抗生素等方法改變腸道菌群可減小腦梗死面積，減輕腦水腫和神經功能損害，或可治療缺血性卒中[26]。

肥胖者體內長期處于低度慢性炎癥和氧化應激狀態，導致內皮功能障礙，另外，肥胖會導致脂肪組織內分泌功能紊亂，促炎脂肪因子的分泌增加，進而影響腦血管病的發病。富含抗氧化劑硒的大豆制品、多不飽和脂肪酸亞麻酸、維生素C 等抗氧化制劑或可減少缺血性卒中發病以及改善卒中的預后[48，70-71]，在肥胖和腦卒中的防治領域有一定的前景。

當然，關于肥胖和缺血性腦血管病的關系和發病機制還需通過更多的臨床和基礎研究加以明確，針對防治腦卒中的這些新的策略也需要更多的前瞻性、多中心的研究去證實。

（利益沖突：無）