七氟醚對哮喘影響的研究進展

王健成，章 卓，姜 鮮,3 綜述 賈 靜 審校

1.西南醫科大學附屬醫院麻醉科（瀘州 646000）；2.西南醫科大學藥學院（瀘州 646000）；3.瀘州市人民醫院麻醉科（瀘州 646000）

哮喘是兒童和成人最常見的慢性非傳染性疾病之一，在世界范圍內其患病率和死亡率逐年增加，這一疾病也成為了世界醫療衛生領域關注的焦點之一[1-2]。哮喘是一種由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等多種細胞和細胞組分參與的以氣道慢性炎癥為特征的異質性疾病，伴有可逆性氣流受限和氣道高反應性，隨著病程的延長，氣道結構可出現不可逆的改變，即氣道重塑[3]。哮喘的癥狀是非特異性的，主要包括喘息、胸悶、氣短和咳嗽[4-5]。七氟醚由于其藥效學和藥動學特性以及對各個器官系統沒有明顯副作用，使得其作為安全可靠的吸入麻醉劑在全世界范圍內被用于各種環境的臨床麻醉實踐[6-7]。七氟醚參與緩解哮喘病理過程的多個環節，包括抑制氣道炎癥、促進氣道擴張、抑制氣道重塑等方面，除此之外，在常規治療無效的難治性哮喘持續狀態的病例中，通過吸入七氟醚可以改善病人的通氣狀態。本文就七氟醚對哮喘影響的研究進展進行綜述。

1 七氟醚抑制氣道炎癥

1.1 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和高遷移率族蛋白B1（HMGB1）

氣道炎癥是哮喘的一個重要標志，其重要病理特征之一是支氣管粘膜的炎細胞浸潤，如嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞[8]。變應原可激發促炎細胞因子的產生，如TNF-α 和HMGB1，在過敏性氣道炎癥的發病機制中十分重要。在哮喘病人中，TNF-α 的表達水平增高，從而參與到促進炎癥和氣道高反應性的發病機制中[9]。HMGB1 是一種高度保守的核蛋白，廣泛存在于各種細胞[10]，在感染和炎癥進程中，活化的單核巨噬細胞或壞死細胞等可以釋放大量的HMGB1，并通過與RAGE 受體、TLR2 受體、TLR4 受體、TLR9 受體結合后誘導促炎細胞因子的產生[11]。BURBURAN等[12]發現在卵清蛋白（OVA）致敏和激發的哮喘小鼠模型中，經七氟醚吸入麻醉1 小時后，過敏性哮喘的炎癥過程受到抑制，TNF-α的表達下調。SHEN等[13]同樣通過七氟醚干預OVA 誘導的過敏性氣道炎癥小鼠，發現七氟醚可降低小鼠血清OVA-IgE的水平，抑制小鼠肺部TNFα、HMGB1 的表達，以及減少小鼠支氣管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞的數量。

1.2 白細胞介素（IL）和NLRP3蛋白

哮喘的發病機制與Th1/Th2 細胞平衡失調及Th2免疫反應的亢進密切相關，Th2免疫途徑在氣道炎癥的發生和持續過程中起著關鍵作用[14]。Th2 反應可產生Th2型細胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等[15]。IL-4和IL-13參與調節過敏性炎癥的多個方面[16]。IL-10是一種重要的抗炎細胞因子，已被證明可以抑制過敏性氣道炎癥[17]。炎性小體是一種由多種蛋白組成的復合體，是固有免疫的重要參與者，其中NLRP3炎性小體作為固有免疫的重要組成成分在機體的免疫反應過程和疾病發生過程中具有重要作用[18]。NLRP3炎性小體由NLRP3蛋白、ASC蛋白、procaspase-1蛋白組成，在免疫激活劑的作用下，各組分之間發生相互作用，使得procaspase-1 蛋白發生自我剪切，形成活性caspase-1，進而可誘導促炎細胞因子IL-1β 和IL-18 使其從未成熟前體轉化為活性形式，并由此觸發炎性過程[19-20]。NLRP3 蛋白屬于NLR 受體家族，除了參與形成炎性小體外，有研究表明在CD4+T 細胞中NLRP3 蛋白是Th2分化過程中的關鍵轉錄因子，具有控制Th2 極化的能力而與哮喘的發病過程相關[21]。WANG 等[22]的動物實驗表明，OVA 致敏和攻擊后，BALF 中Th2 型細胞因子IL-4、IL-13以及Th1型細胞因子IFN-γ都顯著增加，而經七氟醚處理后Th2 型細胞因子的產生顯著減少，但并不能減少Th1 型細胞因子的水平。此外，還發現了OVA 處理后可顯著增加NLRP3蛋白的表達，但并不增加ASC 和procaspase-1 的表達，并且BALF 中的IL-1β和IL-18 都沒有增加，而經七氟醚處理后可明顯抑制OVA 誘導的NLRP3 活性。以上結果說明七氟醚可通過抑制Th2反應和NLRP3的表達來改善過敏性氣道炎癥，且NLRP3 蛋白參與哮喘的發病機制并不依賴于炎性小體的形成。SHEN等[13]和LV等[23]均證明了七氟醚可介導IL-10 的產生使其增加，從而可抑制OVA 誘導的小鼠氣道炎癥。

1.3 水通道蛋白（AQPs）和內質網應激（Endoplasmic Reticulum stress，ERstress）

AQP 蛋白可控制水在細胞的進出，在哺乳動物各器官組織中分布廣泛[13,24]，其中在肺組織內已被證明主要存在四種AQPs（1,3,4,5）。其中AQP1 和AQP5 主要參與肺部毛細血管和肺部氣體之間水的滲透性轉運，從而能夠調節氣道上皮表面液體的滲透壓[25]。若氣道上皮表面液體水的轉運受阻，則會導致其滲透壓升高，進而氣道黏液清除受阻，并可進一步引發氣道炎癥，刺激炎癥介質的釋放[26]?？梢?，肺部AQP 蛋白與氣道炎癥之間存在聯系。ERstress 參與到包括哮喘在內的多種疾病的發病機制，并以多種途徑調節氣道炎癥[27]。ERstress 也可影響AQP 蛋白的水平，有研究表明減輕ERstress可逆轉某些疾病中AQP蛋白水平的下降。LV等[23]發現在OVA 誘導的哮喘小鼠模型中，七氟醚治療后可逆轉AQP1 和AQP5 的miRNA 表達和相應蛋白水平的下降，同時也能抑制OVA 誘導的內質網標記蛋白（Bip，CHOP）增加，從而抑制哮喘模型的氣道炎癥。

1.4 核因子E2相關因子2（Nrf2）

當機體出現氧化和抗氧化作用失衡，并傾向于氧化狀態時稱為氧化應激[28]。氧化應激可能引發和加劇炎癥，也可由炎癥引起。目前有越來越多的證據表明，氧化應激與哮喘關系密切，哮喘病人可出現活性氧（ROS）生成增加，如超氧陰離子、過氧化氫、羥基自由基，ROS 可導致多種細胞成分氧化[29]。若氧化應激的水平較低，機體的抗氧化防御系統可通過增加谷胱甘肽合成、ROS清除等來恢復氧化還原平衡，而高水平的氧化應激具有直接毒性，可導致細胞凋亡或壞死[30]。轉錄因子Nrf2 與200 多個表達抗氧化劑的基因相關，這些基因具有廣泛的抗氧化、抗炎和細胞保護作用，如肺內存在的酶抗氧化劑（超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶）。有研究表明Nrf2途徑的激活可用于治療哮喘[31]。BURBURAN 等[12]發現在OVA誘導的小鼠哮喘模型中，經七氟醚處理后，可顯著增加Nrf2 的表達，說明七氟醚可通過調節氧化/抗氧化失衡改善氧化應激，發揮抑制炎癥反應和改善肺功能的作用。

2 七氟醚促進氣道擴張

氣道高反應性是哮喘的主要特征之一，是指氣道對各種外界刺激表現出過強或過早的收縮反應，出現氣道狹窄、氣道阻力增加，從而引起咳嗽、喘息、呼吸困難等癥狀[32]。當氣道存在高反應性時，對氣道收縮激動劑的敏感性增強，劑量反應曲線更陡，最大反應增加[33]。治療哮喘的一個關鍵途徑是促進支氣管平滑肌舒張，使氣道擴張，以降低氣道阻力。BURBURAN[34]等通過OVA 致敏和攻擊小鼠，檢測七氟醚處理后小鼠的肺靜態彈性（Est）、肺阻力（ΔP1）、粘彈性/不均性（ΔP2），并進行組織學分析，發現七氟醚組小鼠的Est、ΔP1、ΔP2 均較低，組織學顯示中央氣道和遠端氣道直徑更大，肺泡塌陷程度更低，正常區域面積更大，提示七氟醚不僅可作用于大氣道，還可作用于遠端氣道和肺實質。進一步探討七氟醚促進氣道擴張的機制，有研究已證明在大鼠第四級支氣管節段，七氟醚具有直接的濃度依賴性支氣管擴張作用，此作用部分依賴于上皮，而一氧化氮和前列腺素可能介導了支氣管擴張作用[35]。白三烯C4（LTC4）是哮喘支氣管收縮的中介物質，有研究表明在離體豚鼠支氣管氣道平滑肌中，七氟醚可緩解LTC4介導的支氣管收縮[36]。SCHüTZ等[37]描述了在氣道高反應性動物模型中，七氟醚可暫時逆轉由乙酰甲膽堿（Mch）誘導的支氣管收縮，從而發揮支氣管保護作用，其機制被認為是刺激β-腎上腺素能受體，從而導致細胞內環磷酸腺苷(cAMP)增加，這具有直接的支氣管平滑肌松弛作用。磷酸二酯酶（PDE）抑制劑可抑制cAMP的水解，增加細胞內cAMP濃度。選擇性PDE3抑制劑由于其在血管和氣道中高表達，已廣泛應用于心衰、哮喘等疾病。ZHOU 等[38]發現，PDE 抑制劑與七氟醚聯合使用時具有協同的支氣管擴張作用，且選擇性PDE3 抑制劑如米力農和奧普力農與七氟醚合用具有更好的支氣管擴張效果，這一發現表明，與單獨使用相比，聯合使用這些藥物可以更好地使呼吸道敏感病人免受不利因素的影響。自主神經系統在與氣道高反應性相關的疾病發展中具有相當重要的作用，當副交感神經系統興奮時，可釋放乙酰膽堿作用于毒蕈堿受體引起支氣管平滑肌痙攣、支氣管收縮和氣道阻力增加。MYERS 等[39]的研究表明，七氟醚可預防由膽堿能途徑激活而引起的支氣管收縮，在治療支氣管痙攣方面具有有益作用，且這種作用與過敏性氣道炎癥或氣道高反應性存在與否無關。

3 七氟醚抑制氣道重塑

由于長期的氣道慢性炎癥，在多種炎性細胞釋放的細胞因子和炎性介質的作用下，引起大小氣道中細胞內和細胞外基質改變、上皮細胞凋亡、氣道平滑肌細胞增殖和成纖維細胞活化等病理變化，導致氣道結構發生改變，即形成所謂的氣道重塑，是慢性哮喘的一個主要病理特征[40]。血管內皮生長因子（VEGF）具有促進內皮細胞生長、血管生成和增加血管通透性的作用，在哮喘病人的氣道黏膜中高表達，是參與哮喘氣道重塑的重要因素之一[41]。轉化生長因子-β1（TGF-β1）同樣是哮喘氣道重塑過程中的關鍵調控因子，可影響哮喘病人氣道結構細胞（包括成纖維細胞、平滑肌細胞和上皮細胞）的功能，促進成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化，也可促進上皮下纖維化和氣道平滑肌增殖[41]。SHEN 等[42]通過OVA 誘導建立氣道重塑小鼠模型，給予七氟醚干預后，發現七氟醚可抑制氣道重塑小鼠肺組織的氣道增厚、杯狀細胞增生、平滑肌增生、膠原纖維沉積和纖維增生，且肺組織中的VEGF和TGF-β1蛋白水平顯著下調，說明七氟醚可有效抑制慢性氣道炎癥小鼠模型的氣道重塑，其潛在機制可能是七氟醚抑制VEGF和TGF-β1的表達。

4 七氟醚在難治性哮喘持續狀態的臨床應用

哮喘持續狀態表現為重癥哮喘急性發作，此時支氣管極度收縮，出現通氣困難甚至無法通氣，且因空氣滯留而導致肺過度膨脹。如未能及時治療，將嚴重危及生命。但哮喘持續狀態若僅采用常規方法治療有時難以奏效，如一般支持治療、吸入抗膽堿能藥物、β2受體激動劑、皮質類固醇激素等。聯合使用一些非常規療法往往有助于改善病人的通氣狀態，如靜脈滴注硫酸鎂、吸入氦氧混合、吸入揮發性麻醉劑等。七氟醚作為目前應用較為廣泛的吸入麻醉劑，近年來有病例報告指出當哮喘持續狀態常規治療無效時，吸入七氟醚是一種可行的方法。SCHULTZ 等[43]描述了一名26 歲婦女因哮喘就診于農村危重病醫院急診科，由于病人入院時無反應，進行了氣管插管并采取了霧化吸入沙丁胺醇、皮下注射腎上腺素、靜脈注射甲強龍等措施，但病人的動脈血氣參數仍持續惡化。隨后采用正壓通氣吸入七氟醚，病人的血氧飽和度得以改善，在被轉運至三級醫院之前吸入七氟醚總時長為2小時。WATANABE等[44]的病例報告描述了一名3 個月大的男嬰因支氣管鏡檢術畢的氣管拔管過程中出現哮喘急性發作，包括茶堿、皮質類固醇激素、β2受體激動劑在內的常規藥物治療無法改善其呼吸狀況，開始吸入七氟醚后病情逐漸好轉，但吸入總時長超過90小時。雖然病人長時間吸入七氟醚，但并未出現明顯副作用，表明長時間吸入七氟醚對患有哮喘持續狀態的嬰兒是安全有效的。WEBER等[45]報道了一名患有嚴重哮喘的10歲病人，采用了多種藥物治療均未能改善病情，治療期間存在長時間嚴重高碳酸血癥和呼吸性酸中毒，解決嚴重支氣管收縮的關鍵干預措施是吸入七氟醚，并且最終完全康復無任何并發癥。一份回顧性病歷系列研究描述了7 名患有威脅生命的哮喘兒童應用七氟醚吸入療法進行治療，幾乎所有病人在吸入七氟醚后1小時內，臨床癥狀均有所改善，并最終出院[46]。RUSZKAI 等[47]的病例報告描述了一名67 歲男性因上呼吸道感染和應用非甾體抗炎藥而引發急性重度哮喘，通過吸入七氟醚，利用其“二合一效應”，即支氣管擴張劑和鎮靜劑的作用，病人的呼吸狀況在數小時內得以改善。另一個類似的病例描述了一名25歲男性，無哮喘病史但術前未戒煙，擬行肛門膿腫引流術，氣管插管過程中誘發嚴重哮喘發作，在吸入高濃度（8%）七氟醚后得到緩解[48]。2019年的一份病例報告也描述了一名患有哮喘持續狀態的55 歲女性，在重癥監護室接受七氟醚吸入治療后，改善了支氣管痙攣和哮喘狀態[49]。大多數將七氟醚應用于哮喘持續狀態的病例都發生在重癥監護室，而一份2015 年的病例報告則強調了在急診科開始使用七氟醚搶救治療威脅生命的哮喘病人，盡管可能很少使用，但卻是一種可能挽救生命的選擇[50]。

5 小結

七氟醚參與哮喘病理過程的多個方面，主要包括抑制氣道炎癥、促進氣道擴張、抑制氣道重塑等方面。哮喘的病理變化涉及多種細胞及細胞組分，七氟醚對哮喘影響的更多具體機制有待更深入的基礎和臨床研究。目前已有許多數據指出吸入麻醉劑有益于改善哮喘持續狀態的通氣功能，可用于搶救治療危及生命的哮喘病人。但由于目前并沒有在哮喘持續狀態下應用吸入麻醉劑的具體指南，如具體劑量、持續時間等，且應用吸入麻醉劑可能產生一定的不良反應，如劑量依賴性低血壓、嚴重心律失常、肝腎功能損傷、神經病變、惡性高熱等，因此應用時需要密切關注氣體流量、病人情況，盡量減少乃至避免不良反應的出現，保證病人的生命安全。

（利益沖突：無）