凝血指標聯合血清胱抑素C對膿毒癥急性腎損傷患者預后的預測價值

李曉玲 周文杰 鄧偉 馬希剛

1寧夏回族自治區人民醫院急診科（銀川 750001）；2寧夏醫科大學總醫院ICU（銀川 750000）；3寧夏醫科大學臨床醫學院（銀川 750000）

膿毒癥是宿主受到過量炎癥因子的刺激后對感染的反應失調而引起的嚴重器官功能障礙綜合征，具有很高的發病率和致死率［1］。而急性腎損傷（AKI）是膿毒癥常見的并發癥之一［2］，在重癥監護室的發生率達50%，并且預后很差［3］，使臨床上對這類患者的救治增加了很大的難度。因此很有必要在疾病發生早期進行識別并干預。目前有研究［4］表明，血清胱抑素C（CysC）作為腎小球濾過率的標志物，能夠有效地對腎臟疾病進行早期診斷。彭用華等［5］提出在AKI 早期由于凝血功能的紊亂可引起微血管內微血栓的形成，導致腎小球濾過率降低，進一步加劇病情。但關于兩者聯合對膿毒癥AKI 患者的相關預后研究較少。本研究通過對78 例膿毒癥AKI患者的相關指標進行分析，評價凝血功能指標聯合血清CysC 對膿毒癥AKI 患者預后的預測價值，從而為解決膿毒癥AKI 早期識別難等問題提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2018年10月至2020年8月寧夏醫科大學總醫院重癥監護病房（ICU）收治的同時滿足膿毒癥3.0 診斷標準［6］及2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）制定的AKI 診斷和分期標準［7］的78 例患者作為研究對象。排除年齡<18 歲；ICU 住院時間≤24 h；妊娠和哺乳期婦女；合并嚴重肝腎功能不全；惡性腫瘤；血液系統疾??；使用抗凝藥物；膿毒癥前即發生AKI 或存在腎功能障礙以及非感染因素所致AKI 者。

1.2 倫理學 本研究符合醫學倫理學標準，并經過本院醫學科研倫理委員會批準（審批號：2018-642），收集資料均獲得研究對象監護人的知情同意。

1.3 分組 根據隨訪28 d 患者的結局分為存活組和死亡組。

1.4 觀察指標 收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、既往史、確診24 h 內急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ）評分等和血小板計數（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）活性、蛋白C（PC）活性、蛋白S（PS）活性等凝血指標及CysC 等實驗室資料，以及隨訪28 d 患者的結局。

1.5 統計學方法 應用Medcalc 15.2.2 統計軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；非正態分布的計量資料以［M（P25，P75）］表示，組間用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例（百分比）表示，采用χ2檢驗。采用單因素和多因素logistic 回歸分析影響膿毒癥AKI患者預后的獨立危險因素，繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評價獨立危險因素單獨及聯合檢測對膿毒癥AKI 患者預后的預測價值。采用Spearman 相關分析法分析凝血指標與血清CysC 的相關性。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 共納入78 例具有完整隨訪資料的膿毒癥AKI 患者，包括男55 例，女23 例，男∶女2.39∶1；年齡19～86 歲，平均（59.3 ± 16.2）歲。合并高血壓20 例，糖尿病19 例，冠心病10 例。28 d死亡36 例，病死率為46.2%（表1）。

2.2 不同預后兩組膿毒癥AKI 患者實驗室相關資料的比較 死亡組PT、APTT、D-二聚體、CysC、APACHEⅡ評分均明顯高于存活組（均P< 0.05）；Fib 及PLT 均明顯低于存活組（均P< 0.01）。兩組性別、年齡、既往史、ATⅢ、PS、PC 比較差異均無統計學意義（均P>0.05）（表1）。

表1 不同預后兩組膿毒癥AKI 患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of patients

2.3 凝血指標及CysC 對膿毒癥AKI 預后的預測價值 以28 d 結局為因變量（存活=0，死亡=1），凝血指標、CysC 及APACHEⅡ評分為自變量（均按其實際數值大?。?，采用logistic 回歸分析顯示：Fib、PLT、CysC 及APACHEⅡ評分是影響膿毒癥AKI 預后的獨立危險因素（均P<0.05）（表2）。

表2 影響膿毒癥AKI 患者28 d 預后因素的logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of the factors affecting the prognosis of patients with septic AKI at 28 days

2.4 ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，APACHEⅡ評分、Fib、PLT、CysC 單獨和四者聯合檢測對膿毒癥AKI 28 d預后均有一定預測價值（均P<0.05），在單獨預測膿毒癥AKI 預后的指標中，APACHEⅡ評分的預測效能最佳，而上述4 個指標聯合檢測的預測價值優于單一指標（P<0.05）（表3，圖1）。

表3 各危險因素對膿毒癥AKI 患者28 d 預后的預測價值Tab.3 Predictive value of each risk factor for 28-day prognosis of patients with septic AKI

圖1 各危險因素預測膿毒癥AKI 患者28 d 預后的ROC曲線Fig.1 ROC curve of 28-day prognosis of patients with septic AKI predicted by each risk factor

2.5 凝血指標與血清CysC 的相關性分析 膿毒癥AKI 患者的PT、APTT 與血清CysC 均呈顯著正相關（均P< 0.05），而Fib、D-二聚體、PLT 則與血清CysC 均無相關性（均P>0.05）（表4）。

表4 凝血指標與CysC 的相關性分析Tab.4 Correlation analysis between coagulation indexes and CysC

3 討論

膿毒癥AKI 患者大多存在凝血功能紊亂。有證據表明，凝血與炎癥反應之間存在廣泛的交互作用，這可能是膿毒癥AKI 患者后期出現DIC 的關鍵機制［8］。同樣，凝血功能紊亂也是造成膿毒癥AKI 的諸多因素之一［9-10］。膿毒癥時，細胞及炎性因子被過度激活釋放大量凝血因子，引起一系列內外源性凝血反應，最終導致大量Fib 被激活成纖維蛋白，沉積在腎小球毛細血管內，引起腎小球濾過率急劇下降，從而造成腎前性腎功能衰竭［11-14］。本研究單因素分析顯示，死亡組PT、APTT 均較存活組明顯延長，而Fib 及PLT 均較存活組明顯降低，表明此時患者因凝血因子大量消耗而使機體處于低凝期。同時，研究還顯示，死亡組D-二聚體明顯高于存活組，說明患者體內可能出現繼發性纖溶亢進，這進一步增加了出血風險。但由于凝血指標受到的影響因素多、變化快，這與潘萌萌等［15］（存活組與死亡組PT 比較差異有統計學意義，而APTT 差異無統計學意義）和劉文等［16］（膿毒癥死亡組與存活組僅PLT、D-二聚體差異有統計學意義）的研究結果不同。本研究進一步的多因素logistic 回歸分析顯示，Fib 及PLT 水平降低是影響膿毒癥AKI 預后的獨立危險因素。

CysC 是由122 個氨基酸殘基多肽鏈組成的半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，具有分子質量小、呈電荷中性、可自由通過腎小球濾過膜且只能通過腎臟進行清除等特點［16］。同時，血清CysC 對早期AKI 和慢性腎病的診斷價值已得到證實［17］。BAGSHAW 等［18］發現血清CysC 水平與AKI 和非AKI 患者的死亡風險均相關。本研究單因素分析顯示，死亡組血清CysC 水平明顯高于存活組；多因素logistic 回歸分析顯示，CysC 是影響膿毒癥AKI 患者預后的獨立危險因素，且明血清CysC 水平升高程度與膿毒癥AKI 的預后有一定相關性。

APACHEⅡ評分目前是國內外廣泛使用的病情分類和預后評估指標［19］。有研究發現，APACHEⅡ評分可預測鮑曼不動桿菌血流感染患者的預后［20］。本研究ROC 曲線分析顯示，單一指標中APACHE Ⅱ評分對結局的預測效能最高（AUC = 0.84），敏感度為86.1%，特異度73.8%。APACHEⅡ評分聯合Fib、PLT 及CysC 建立的預測模型的AUC 為0.95，顯著優于單一指標（P<0.05）。此外，凝血指標與血清CysC 的相關性分析提示，膿毒癥AKI 患者的PT、APTT 與血清CysC 均呈顯著正相關，考慮與CysC 屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可抑制半胱氨酸對細胞吞噬和細胞內多余物質的清除和消化作用有關［21］。當膿毒癥AKI 發生時，由于腎功能發生障礙，導致機體內的血清CysC大量聚集，抑制各種炎性因子等被半胱氨酸清除、消化。反過來炎性因子過多刺激血管內皮細胞，引起內外源性凝血功能紊亂，導致PT、APTT 升高。因此，在膿毒癥AKI 早期要警惕凝血功能紊亂及CysC 升高對預后產生的不良影響。

綜上所述，Fib 及PLT 聯合血清CysC 對膿毒癥AKI 患者的預后具有一定的預測價值。