頸動脈粥樣硬化狹窄的血管周圍脂肪密度與腦梗死之間的關系

牛穩 邱曉暉 劉藝超

亳州市人民醫院影像中心（安徽亳州 236800）

頸動脈粥樣硬化是腦血管疾病的主要原因之一，以缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作為主要臨床表現［1-2］。已知斑塊炎癥是影響粥樣硬化斑塊穩定性的重要因素。炎性細胞引發初始病變的形成，易導致新生血管的破裂，炎癥介質可能會釋放到血管周圍的脂肪組織中［3］。雖然C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等血清炎癥標志物的水平有助于檢測機體炎癥反應，但它們不能識別特定區域的血管炎癥。既往研究［4-6］提示計算機斷層掃描血管造影（computed tomographic angiography，CTA）可以評估冠狀動脈周圍脂肪炎癥，識別責任斑塊，從而對心血管事件進行分層和預測。但利用CTA 測定頸動脈血管周圍脂肪密度（perivascular fat density，PFD），對頸動脈狹窄患者進行腦梗死風險評估的報道相對較少。本研究旨在評估頸動脈周圍脂肪炎癥與腦梗死的關系，為腦梗死的預防及臨床干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性搜集2020年1月至2022年9月因頸動脈粥樣硬化疾病接受頸動脈CTA和顱腦MRI 彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）檢查的患者。根據DWI 結果將納入患者分為急性梗死（acute cerebral infarction，ACI）組和非急性梗死（non-acute cerebral infarction，NACI）組。本研究患者的納入標準如下：（1）2 周內相繼完成頸動脈CTA 和磁共振顱腦DWI 檢查；（2）CTA 結果顯示單側頸動脈狹窄> 50%，且除外同側顱內動脈狹窄> 50%。排除標準如下：（1）患有頸動脈粥樣硬化以外的血管性疾病，如動脈夾層、動脈瘤、動脈炎等；（2）CTA 和DWI 圖像質量差以致無法評估；（3）曾接受過頸動脈支架置入術的患者；（4）心、肝和（或）腎功能嚴重不全的患者。從臨床電子病歷系統中收集患者臨床資料信息，納入分析的臨床變量包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥病史。本研究經過醫院倫理委員會批準通過。

1.2 CTA 掃描方案 所有頸動脈CTA 檢查均在Revolution CT（GE Healthcare，USA）掃描儀進行。CTA 使用對比劑團跟蹤觸發（bolus-tracking）技術采集，高壓注射器以4 mL/s 的速率注射造影劑（碘佛醇，規格：33.9 g/50 mL，江蘇恒瑞醫藥），劑量1.0 ～ 1.2 mL/kg，然后注射40 mL 生理鹽水沖洗。覆蓋范圍為從主動脈弓到顱頂。頸動脈CTA 掃描參數：管電壓120 kV，管電流自動調節，重建層厚0.625 mm，旋轉時間0.5 s。

1.3 MRI 掃描方案 顱腦DWI 序列在3.0T MR 掃描儀（Verio，Siemens，Erlangen，Germany；Discovery 750 w，GE Healthcare，USA）進行。西門子Verio 3.0T DWI 序列參數：TR/TE 3 486/88 ms，FOV 240 mm×220 mm，層厚6 mm，層間距1 mm，矩陣160×120，b 值1 000 s/mm2。GE Discovery 750w 3.0T DWI 序列參數：TR/TE 3 486/88 ms，FOV 240 mm×220 mm，層厚6 mm，層間距1 mm，矩陣168×128，b值1 000 s/mm2。

1.4 圖像分析 CTA 測量數據包括頸動脈PFD、鈣化、狹窄程度。PFD：分別在頸動脈狹窄側和同層面軸位非狹窄側測量PFD 的均值和最大值，結果以亨斯菲爾德單位（Hounsfield Units，HU）表示。使用預定義的圖像顯示設置（窗寬500 HU；窗位100 HU），選出每位患者頸動脈狹窄最嚴重的層面進行分析，在頸動脈周圍脂肪組織中勾畫一個圓形感興趣區（region of interest，ROI）（ROI 的面積為2.5 mm2，距離頸動脈壁外緣至少1 mm）。ROI 勾畫時須避開頸動脈壁和周圍軟組織結構（具體測量方法見圖1）。 鈣化是CTA 圖像上頸動脈狹窄部位斑點狀、片狀高密度區域（350 ～ 1 300 HU）。根據頸動脈狹窄最嚴重部位是否伴有鈣化，將病例分為非鈣化組和鈣化組。頸動脈狹窄程度定義為：（1-頸動脈最狹窄處管腔直徑/頸動脈狹窄遠端的正常管腔直徑）×100%。每名患者數據由兩名5年以上影像診斷經驗的放射科醫師分別獨立測量，取兩名醫師測量數據均值，結果存在分歧時討論后確定。

圖1 頸動脈血管周圍脂肪密度測量Fig.1 Measurement of carotid artery perivascular fat density

1.5 統計學方法 對符合正態分布的連續變量以均數± 標準差表示，分類變量以例（%）表示。使用t檢驗和χ2檢驗比較ACI 組與NACI 組患者的臨床資料和頸動脈CTA 數據。使用獨立樣本t檢驗分別比較ACI 組與NACI 組患者狹窄側和對側頸動脈周圍脂肪密度均值及最大值的差異。使用配對t檢驗比較同一患者左右兩側頸動脈血管周圍脂肪密度的均值及最大值。最后將差異變量導入二元logistic 回歸分析并繪制接受者操作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線評估所選變量的預測效能。P< 0.05 被認為差異有統計學意義。使用SPSS Version 26（IBM Corporation，Armonk，New York，USA）軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 臨床資料比較 本研究共納入70 例患者，其中包括ACI 組38 例和NACI 組32 例。兩組患者在性別之間差異有統計學意義（P< 0.05），在年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、頸動脈鈣化及狹窄程度之間差異無統計學意義（P> 0.05）。兩組患者臨床資料對比見表1。

表1 ACI 組和NACI 組臨床資料對比Tab.1 Comparison of clinical data between ACI group and NACI group 例（%）

2.2 ACI組與NACI組之間頸動脈PFD比較 ACI組狹窄側頸動脈周圍脂肪密度的均值和最大值均高于NACI 組（P< 0.05），而對側側頸動脈周圍脂肪密度的均值和最大值，兩組患者之間差異均無統計學意義（P> 0.05）。兩組患者頸動脈PFD均值和最大值比較見表2。

表2 ACI組與NACI組頸動脈PFD均值和最大值（HU）比較Tab.2 Comparison of mean values and maximum values(HU)of carotid PFD between ACI group and NACI group ±s

表2 ACI組與NACI組頸動脈PFD均值和最大值（HU）比較Tab.2 Comparison of mean values and maximum values(HU)of carotid PFD between ACI group and NACI group ±s

指標狹窄側PFD 均值對側PFD 均值狹窄側PFD 最大值對側PFD 最大值ACI 組-57.87±8.11-78.82±7.88-46.53±6.33-71.32±6.91 NACI 組-67.22±8.18-81.16±7.94-55.44±7.24-72.50±6.61 t 值4.788 1.234 5.494 0.728 P 值<0.001 0.222<0.001 0.469

2.3 ACI組與NACI組內頸動脈PFD配對t檢驗ACI 組狹窄側頸動脈PFD 的均值［（-57.87 ± 8.11）vs.（-78.82±7.88），P<0.001］和最大值［（-46.53±6.33）vs.（-71.32±6.91），P<0.001］均高于對側頸動脈。對于NACI 組，兩側頸動脈PFD 的均值［（-67.22±8.18）vs.（-81.16±7.94），P<0.001］和最大值［（-55.44±7.24）vs.（-72.50±6.61），P<0.001］的差異有統計學意義。兩組頸動脈PFD 均值和最大值配對t檢驗結果見圖2。

圖2 ACI 組與NACI 組內狹窄側和對側頸動脈PFD 均值（A 圖）、最大值（B 圖）之間配對t 檢驗Fig.2 Paired t-test between mean values（A）and maximum values（B）PFD of stenotic and contralateral carotid arteries in ACI group and NACI group

2.4 頸動脈周圍脂肪密度與腦梗死的關系 二元logistic 回歸分析顯示狹窄側頸動脈周圍脂肪均值和最大值與腦梗死顯著相關，未調整PFD均值和最大值的OR值分別為1.160（95%CI：1.072～1.255）、1.213（95%CI：1.103～1.334），差異均有統計學意義（P<0.05）；調整年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、頸動脈鈣化及狹窄程度后PFD 均值和最大值的OR值分別為1.185（95%CI：1.048～1.340）、1.195（95%CI：1.054～1.353），差異有統計學意義（P<0.05，表3）。

表3 單因素和多因素二元logistic 回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate binary logistic regression analysis

2.5 ROC 曲線分析 ROC 曲線分析結果顯示，頸動脈PFD 均值［ROC 曲線下面積（AUC）為0.792，95%CI：0.678～0.879，P<0.001］與最大值（AUC 為0.812，95%CI：0.701 ～ 0.896，P< 0.001）對腦梗死的發生有較高的預測價值，頸動脈PFD 均值和最大值ROC 分析具體數據見圖3。

圖3 頸動脈周圍脂肪密度ROC 曲線分析Fig.3 ROC curve analysis of perivascular fat density

3 討論

血管周圍脂肪組織在調控血管功能、保持血管形態中起著重要作用。部分研究發現血管壁和周圍脂肪組織之間以旁分泌效應為主，不是內分泌效應，兩者之間的關系是復雜的，并且可能是雙向的。當動脈血管發生粥樣硬化的情況下，血管壁中會分泌炎性細胞因子，增加局部血管的氧化和炎癥。炎癥介質也會釋放到血管周圍的脂肪組織中，誘導局部脂肪分解并抑制新的脂肪形成。反過來，這會促進微血管通透性增加和血管周圍水腫。隨著血管周圍脂肪細胞中脂質含量的降低，動脈周圍會形成不同梯度的脂肪密度［7-9］，這就改變了血管周圍脂肪的組成，導致血管周圍脂肪組織具有更高的水/脂比例，造成周圍脂肪組織對X 線衰減上升，表現為CT 值的增加。這也解釋了本研究中狹窄側頸動脈周圍脂肪密度增加的結果。

雖然血清CRP 和白細胞介素-38 等全身性炎癥標志物與腦梗死發生的風險有一定關聯，但這些全身性炎癥標志物無法確定特定血管床的炎癥［10-12］。正電子發射型計算機斷層/計算機斷層（positron emission computed tomography/computed tomography，PET/CT）顯像是一種很有前途的方法，利用2-氟-18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（2-Fluorine-18-Fluoro-2-deoxy-D-glucose，18F-FDG）的攝取能可視化評估動脈管壁炎癥和動脈粥樣硬化斑塊易損性并監測藥物治療的反應［13-15］，但該技術使用受限于高暴露、高成本和低臨床可用性。本研究通過使用無創CTA 成像技術評估頸動脈周圍脂肪密度，可以更準確地評估局部炎癥，提供類似于PET/CT的診斷信息，從而為臨床早期針對性干預治療提供了機會。此外，CTA 比PET/CT 更具成本效益和推廣價值。

GOELLER 等［16-17］研究表明，與急性冠脈綜合癥患者的非責任斑塊相比，責任斑塊周圍的冠狀動脈周圍脂肪密度增加，結合斑塊特征可以更可靠地識別冠脈易損斑塊，為心血管疾病的早期治療提供依據。部分研究發現，冠狀動脈周圍脂肪密度衰減可以預測心肌梗死，當CT 值大于-70.5 HU時，心肌梗死發生率增高［7］。本研究結果顯示，與NACI 組頸動脈狹窄患者相比，ACI 組患者的狹窄側頸動脈PFD 的均值和最大值均明顯增加。部分研究［18］證實，大動脈粥樣硬化型（large artery atherosclerosis，LAA）卒中患者狹窄頸動脈周圍脂肪密度高于對側，這與本研究結果相符。這些研究表明，動脈周圍脂肪密度的變化不僅可以用于缺血性心臟病的評估，也適用于腦缺血性卒中的評估與監測。

本研究結果顯示，不僅ACI 組患者狹窄側頸動脈周圍脂肪密度高于對側頸動脈，NACI 組患者狹窄側頸動脈周圍脂肪密度同樣高于對側，這意味著頸動脈周圍脂肪密度的增加不僅發生在腦梗死患者，非梗死患者狹窄頸動脈周圍脂肪密度也高于正常范圍，該結果提示動脈粥樣硬化病變不僅僅局限于頸動脈壁，動脈壁釋放的炎性細胞因子也擴散到了血管周圍脂肪組織中，此過程明顯早于腦梗死事件的發生。雖然ACI 組狹窄側頸動脈周圍脂肪密度高于NACI 組，但兩組患者非狹窄側頸動脈周圍脂肪密度并未發現明顯差異，這也證明了炎癥反應主要局限于頸動脈周圍的脂肪組織，與全身性炎癥疾病無關。此外，SABA 等［19］研究發現，相對于無癥狀患者，癥狀性腦缺血患者頸動脈周圍脂肪密度與局部頸動脈斑塊強化相關性明顯強于無癥狀者，并建議將PFD 作為評估易損性頸動脈斑塊的間接指標。鑒于以上研究結果，可以將頸動脈PFD 作為反映局部頸動脈炎癥的敏感標志物，為臨床醫生及早預測腦缺血事件提供證據。

ZHANG 等［20］通過多變量邏輯分析發現，頸動脈周圍脂肪密度與腦缺血性事件顯著相關。本研究也發現類似結果，頸動脈周圍脂肪密度均值和最大值的增加與腦梗死均有密切關系，對預測腦梗死的發生具有較高的敏感性和特異性。不過，本研究頸動脈PFD 均值和最大值的OR值略高于1.0，這個結果可能是因為樣本量相對較少，需要大樣本進一步研究。另外，本研究顯示兩組患者頸動脈狹窄程度未發現顯著性差異，這與之前一些報道相符［21］，該結果也說明頸動脈周圍脂肪密度對于腦梗死發生的預測能力強于頸動脈狹窄程度，這也為臨床提供了更有效的評估手段。

另外，本研究存在一些局限性。首先，這是一項回顧性研究，無法確定頸動脈周圍炎癥和腦梗死的因果關系，未來需要進行前瞻性研究檢驗這種因果關系。其次，本次研究納入病例數量有限，未來需要擴大樣本量。最后，本研究頸動脈周圍脂肪密度的測量沿用了冠狀動脈的測量方法，以后的研究可以借助自動化分析軟件進一步優化測量方式。

總之，腦梗死患者狹窄側頸動脈周圍脂肪密度較對側明顯增高，說明頸動脈粥樣硬化相關的炎癥反應已延伸至血管周圍脂肪組織內，利用頸動脈CTA 技術可以反映頸動脈周圍脂肪組織的炎癥反應，為腦缺血性事件的早期預測和風險分層提供了依據。