惡性乳腺非腫塊型病變超聲特征分析及列線圖預測模型構建

吳小茜 江燕輝 劉美伶 謝靜雯 陳淼 張建興

1廣州中醫藥大學第二臨床醫學院（廣州 510120）；2廣東省中醫院超聲影像科（廣州 510120）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，且發病率和病死率呈逐年上升的趨勢［1］。在中國，乳腺癌是女性惡性腫瘤的首位，死亡第5 位原因［2］。乳腺癌5年生存率為82.0% ，是我國預后較好的腫瘤之一，但仍與美國等發達國家存在差距（90.9%），主要原因之一是早期診斷率低［2］。因此，對乳腺病變尤其是惡性病變的早期診斷和準確評估至關重要。乳腺病變根據超聲聲像圖可分為腫塊型及非腫塊型兩種類型［3］。非腫塊型乳腺病變是指在超聲檢查中未探及明顯邊界并在兩個不同檢查切面未見明顯占位效應的一類乳腺病變，該病灶缺乏明確的形態和邊界，與周邊組織間沒有明顯界限，且與對側乳腺對應區域的超聲表現不同［4］。相較于腫塊型乳腺病變，NML 病變缺乏典型的超聲特征，而容易誤診或漏診［5］。且超聲乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Date System，BI-RADS）詞典中并不包括對非腫塊型乳腺病變的描述及分類，致使超聲醫師對NML 病變的識別和診斷常存在顯著差異［6］，超聲引導的粗針活檢與手術后病理診斷的符合率也明顯低于腫塊型病變［7］。因此，深入研究非腫塊型乳腺病變的超聲特征，建立NML 病變的惡性風險預測模型具有重要意義。本研究對577 例乳腺NML 病變的超聲圖像進行回顧性分析，探討分析乳腺NML 病變的良惡性超聲特征并構建列線圖預測模型，并對病變進行危險分層分析，以期提高對此類病變的管理水平。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月至2021年12月于我院行超聲檢查并取得最終病理結果，符合納入及排除標準的乳腺NML 病變共577 例。納入標準為：（1）乳腺超聲檢查表現為NML；（2）超聲檢查后取得病理結果。排除標準：（1）超聲圖像質量欠佳；（2）超聲檢查時間與取得病理時間間隔>2 周；（3）患者超聲檢查前接受過手術治療、活檢或化療。本組病例均為女性，年齡21～87 歲，平均（46.01±10.15）歲；病變最大徑1～9 cm，平均（2.77±1.71）cm。本研究經倫理委員會批準（編號：YE2022-164）。

1.2 儀器與方法 使用GE Logiq E9 超聲診斷儀，ML6-15 線陣探頭，頻率5 ～ 13 MHZ。由乳腺超聲團隊根據乳腺超聲質控要求完成檢查，并對病灶圖像進行標準采集；記錄患者性別、年齡以及臨床基本信息，圖像儲存于超聲圖文工作站中。參照ACR BI-RADS 詞典記錄病灶的大小、回聲、病變內血流信號、微鈣化、周圍結構特征及同側腋窩淋巴結等指標。病變血流豐富程度參照Adler 分級標準進行血流信號分級。腋窩淋巴結符合下列條件［8］之一則認為腋窩淋巴結異常：（1）最大橫徑> 10 mm；（2）皮質厚度>4 mm；（3）皮質邊緣呈分葉狀或沒有淋巴門。數據采集及圖像評估均在醫師了解研究設計，但不知道病變病理結果的情況下進行。所有的乳腺超聲檢查圖像評估由兩名超聲醫師（5年以上乳腺超聲工作經驗）進行共同評估，意見不統一時，由第三方高年資醫師進行仲裁。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0 進行統計分析。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，差異有統計學意義的指標納入多因素logistic 回歸分析，逐步法篩選獨立危險因素。再通過R 軟件（R4.2.0）的“rms”包構建列線圖預測模型，進一步繪制該模型的受試者工作特征（ROC）曲線并計算曲線下面積（AUC）；繪制校準曲線，評價模型的校準度；采用Bootstrap 內部驗證法（自主重復抽樣1 000 次）和Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗進行模型的內部驗證。P< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病理結果 577 例乳腺NML 病變中，267 例（46.3%）經病理分析證實為惡性，其中導管內癌及導管內癌伴微小浸潤共105 例，浸潤性癌149 例，其他13 例；310 例（53.7%）為良性病變，其中纖維囊性乳腺病125 例，乳腺增生病101 例，其他84 例；病理類型見表1。典型病例見圖1。

圖1 良、惡性NML 的超聲和病理圖Fig.1 Ultrasonographic and pathological images of benign and malignant NML

表1 577 例乳腺NML 的病理結果Tab.1 Pathological results of 577 breast NMLs

2.2 乳腺NML 病變惡性風險相關因素的篩選單因素分析結果顯示良性組與惡性組間患者年齡、乳腺癌病史、病變可觸及、病變直徑、微鈣化、后方回聲衰減、結構扭曲、血流信號和腋窩淋巴結異常差異有統計學意義（P<0.05），見表2。將經過單因素分析篩選的有統計學意義的變量納入多因素logistic 回歸分析，結果顯示年齡、病變可觸及、微鈣化、后方回聲衰減、結構扭曲、血流信號豐富和腋窩淋巴結異常是惡性NML 病變的獨立預測變量（P<0.05），見表3。

表2 惡性乳腺NML 危險因素的單因素分析結果Tab.2 Univariate analysis of risk factors for malignant breast NML 例（%）

表3 惡性乳腺NML 相關危險因素的多因素logistic回歸分析結果Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of related risk factors for malignant breast NML

2.3 列線圖預測模型的建立與評價 使用單因素與多因素logistic 回歸篩選的獨立預測變量繪制列線圖（圖2），列線圖的每一行代表每一個變量的不同情況對應的分數，全部代入后相加可算出總分數，總分數對應相應NML 病變的惡性概率。進一步繪制ROC 曲線（圖3a），曲線下面積為0.869（95%CI：0.840 ～ 0.898），提示該列線圖模型的區分度較好。校準曲線顯示經列線圖模型獲得的預測NML 病變惡性的概率與實際概率之間具有良好的一致性（圖3b），平均絕對誤差為0.007。且Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗顯示差異無統計學意義（χ2= 7.578，P= 0.476），表明該模型的校準度和穩定性良好。

圖2 預測乳腺NML 病變惡性概率的列線圖Fig.2 Nomogram for predicting the malignant probability of breast NML

圖3 列線圖模型的ROC 曲線和校準曲線Fig.3 ROC curve and calibration curve of Nomogram

3 討論

惡性乳腺NML 病變因不具備典型乳腺癌的超聲征象和規范化病變管理指南，容易被漏診與誤診［9］。本研究通過回顧性分析577 例經病理證實的乳腺非腫塊型病變的超聲特征，結果顯示年齡、病變可觸及、微鈣化、后方回聲衰減、結構扭曲、血流信號豐富和腋窩淋巴結異常是惡性NML 的獨立危險因素；基于這7 項獨立危險因素創建惡性乳腺NML 列線圖預測模型，列線圖的AUC 為0.869，且校準曲線顯示經列線圖模型獲得的預測NML 病變惡性的概率與實際概率之間具有良好的一致性。本研究有助于評價乳腺NML 惡性超聲征象及風險因素，提高病灶檢出率，降低活檢率，對NML分層管理具有一定的臨床意義。

有研究表明非腫塊型乳腺病變很可能是早期乳腺癌的超聲表現［10］。在本研究中，乳腺NML 病變惡性率高達46.3%，其中導管內癌成分的惡性腫瘤及乳腺浸潤性癌（非特殊類型）占比分別為39.3%和53.6%；這是因為病理改變決定了聲像圖特征，非腫塊樣病變的成像基礎主要與導管上皮的病理性增生相關，部分類型的乳腺浸潤性癌（非特殊類型）常伴不同程度的導管內癌成分，而表現為非腫塊型病變［11］。本研究中良性NML 病例中有26 例為乳腺硬化性腺病和21 例導管內乳頭狀瘤，乳腺硬化性腺病本身是乳腺癌的危險因素，因硬化導致的結構扭曲、變形，易誤診為浸潤性癌［13］；導管內乳頭狀瘤雖然屬于良性病變，但存在發生惡變的可能，特別是周圍導管內的乳頭狀瘤。本研究中NML 病變的病理結果表明在超聲表現為NML 的病變具有惡性風險高且早期癌發生率高的特點，與既往研究［14］一致。

本研究中伴微鈣化的NML 病變惡性風險更高，與KIM 等［10］等的研究一致，其形成機制可能與腫瘤細胞新陳代謝活躍及癌灶局部營養不良、缺血壞死有關［15］。本研究中，后方回聲衰減是惡性NML 的另一個獨立危險因素，與既往研究［14］一致。后方回聲衰減主要反映組織對超聲聲能的吸收變化，與組織的密度和組成結構密切相關，腫瘤細胞在增殖和變質過程中產生大量的膠原蛋白和纖維蛋白常造成超聲上病變的后方回聲衰減［16］。與既往研究［14］不同的是，本研究中結構扭曲也是NML 的可疑惡性征象，分析原因可能是納入研究對象病理類型的差異，雖然良性病變如纖維化、硬化性腺病等也可以破壞正常的乳腺實質結構造成結構扭曲；但與良性病變相比，結構扭曲在惡性病變聲像圖中更為常見［6］。血流信號是乳腺NML 良惡性評價的另一個重要因素，但不同的文獻存在爭議，本研究與FAN 等［17］的研究結果一致，但有別于

楊敏等［18］的研究。由于乳腺NML 大多為早期病變，新生血管壁薄，探頭壓迫容易造成血管變形，研究結果的差異可能與操作手法、設備性能等因素有關。當癌細胞擴散浸潤淋巴結部位后，淋巴結可出現較為明顯的結構形態改變，本組研究中同側腋窩淋巴結異常是識別為惡性NML 的重要超聲征象，可能跟本組病例中存在較大數量的乳腺浸潤性癌（非特殊類型）及導管內癌伴微浸潤有關。

列線圖統計學預測模型是一種可靠的工具，可以建立簡單直觀的統計預測模型圖，量化臨床事件的風險，現已被廣泛應用于臨床研究。目前暫未發現應用于乳腺NML 病變惡性風險預測的列線圖模型［6］。既往的研究為了便于NML 的惡性風險分層管理，參照BI-RADS 分類對NML 的聲像圖進行分類，但由于良惡性NML 病變特征重疊較大，致使所有的NML 病變都分到了BI-RADS 4A 類及以上。這意味著NML 病變均需進行活檢檢查，在臨床工作中應用價值及可行性并不高。本研究基于患者臨床資料和超聲特征構建乳腺NML 惡性風險的列線圖預測模型，可以量化各個變量，分析其相應的惡性風險，利于個體化診斷及治療，且ROC 曲線及校準曲線也表明該模型具有良好的校準度和穩定性。

本研究還存在一定的局限性。首先，本研究是一個回顧性研究，可能存在一定的選擇偏倚。其次，本研究的數據來自于單一中心，缺乏外部驗證數據。最后，本研究的模型使用的患者資料有限，未來可結合多中心數據進一步完善該列線圖并進行前瞻性的驗證。

綜上所述，年齡、病變可觸及、微鈣化、后方回聲衰減、結構扭曲、血流信號豐富和腋窩淋巴結異常是惡性NML 病變的獨立危險因素?；谶@些危險因素構建的NML 惡性風險預測模型具有較高的臨床應用價值、校準度和穩定性，根據此列線圖預測模型可以判斷NML 病變的惡性風險，根據不同的惡性風險制定相應的臨床管理策略，有利于個體化治療，提高診斷準確性，避免不必要的活檢。