基于Delphi法的《中醫婦科臨床診療指南·妊娠惡阻》評價與修訂*

許凱凱,褚夢圓,張晗,閆穎,吳林玲

1.天津中醫藥大學第一附屬醫院,天津 300381; 2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心,天津 300381

妊娠惡阻是妊娠早期常見病證之一,極少數孕婦可持續至妊娠晚期。本病以惡心嘔吐、頭重眩暈、厭食為臨床表現,又被稱為“妊娠嘔吐”“阻病”“子病”等[1]?，F代醫學妊娠劇吐(hyperemesis gravidarum,HG)可參照妊娠惡阻治療,HG指嚴重的妊娠惡心和嘔吐,影響了0.3%～10.8%的孕婦[2-5]。目前認為其發病機制可能與中樞神經系統、免疫學、激素、胎盤、胃腸道以及精神、社會因素等有關[6-9]?；颊叱龂乐貝盒膰I吐外,還常伴有脫水、體質量減輕超過妊娠前5%、電解質失衡、酮癥甚至酸中毒等癥狀,嚴重時可能導致Wernick腦病、永久性神經功能損傷,甚至死亡[10-11]。此外,本病還與早產、子代神經系統發育遲緩、子代自閉癥譜系障礙等有關[12-14]。目前,HG發病率逐年上升,已成為影響孕產婦身心健康的主要妊娠期不良反應。大多數妊娠期惡心嘔吐的患者可以通過調整飲食和改變生活方式治療,但超過1/3的患者會出現較嚴重的臨床癥狀[3],當發展至HG時,必須借助醫學手段?，F代醫學主要針對患者嚴重脫水、電解質紊亂等情況進行止吐、補液和營養支持等對癥治療[15]。中醫藥治療妊娠惡阻主要有中藥內服和外治兩種方法,可針對患者不同的體質和需求選擇個性化的治療方案,療效顯著。

臨床指南體現最新的研究證據,隨著臨床研究不斷出現,支持指南的證據也在不斷變化,因此需對指南進行定期修訂與更新[16-17]。在此之前,指導臨床診治妊娠惡阻的指南為2012年中華中醫藥學會制定的《中醫婦科常見病診療指南》[18],為使其內容接近最新臨床發展,方便臨床醫生運用,進行妊娠惡阻中醫臨床診療指南修訂。

1 資料與方法

1.1 文獻來源文獻檢索以計算機檢索為主,以“惡阻”“妊娠惡阻”“妊娠嘔吐”“妊娠劇吐”等作為關鍵詞,檢索2010年1月至2015年2月中國知網(CNKI)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方全文數據庫、中國優秀博碩士學位論文全文數據庫等的文獻;以“hyperemesis gravidarum”和“Chinese Medicine”等作為關鍵詞,檢索近五年MEDLINE、Clinical Trial、COCHRANE圖書館、美國國立指南庫(The National Guideline Clearinghouse,NGC)等數據庫的文獻。

1.2 文獻納入標準發表于2010年1月至2015年2月與研究主題相關的、病例數在30例以上的中醫文獻,包括報道性文獻、隨機對照臨床試驗性文獻和非隨機對照臨床試驗性文獻。

1.3 文獻排除標準排除理論研究或動物實驗相關文獻,臨床試驗內容重復的文獻,診療過程不完整的文獻,缺乏辨證分型的文獻以及綜述性文獻。

1.4 文獻分析由兩人獨立提取數據并進行交叉核對。提取內容包括：(1)一般資料：文獻題目、作者姓名、發表雜志及時間;(2)研究內容：該病的定義、診斷要點、鑒別診斷、中醫辨證分型、治療原則、治法、方藥、中成藥、其他療法、預后等;(3)研究特征：研究類型、設計方案和質量、納排指標、偏倚的防止措施等。

1.5 組建專家庫根據Delphi法,在全國不同地區選擇≥15家研究中心,遴選≥30名中醫或中西醫權威婦科專家,要求具有高級職稱和長期臨床工作經驗、有一定知名度、對妊娠惡阻的中醫診療有豐富的經驗,并且能夠堅持完成數輪專家調查。

1.6 研究流程完成文獻檢索和研究總結后,結合2012版《中醫婦科常見病診療指南·妊娠惡阻》,采用Delphi法,組建專家庫,起草專家問卷初稿并作3輪專家問卷調查。問卷調查表以郵件形式發放給每一位專家,調查采用背對背方式,專家根據自己的臨床與科研經驗獨立填寫問卷,不得相互交流,并在1周內通過郵件將問卷結果返回至課題組。

1.7 統計學方法專家積極系數、專家共識度、專家熟悉程度、專家意見集中程度、專家意見協調程度等是Delphi法評價專家調查結果可靠性的重要依據。每輪問卷調查結束后,由兩人協同將返回的調查問卷中全部數據錄入Excel表,分為專家基本情況、條目選項、重要程度評分、熟悉程度評分四項。根據問卷回收情況計算專家積極系數;通過統計某條目選擇某選項的專家人數占參與該輪問卷調查專家總數的百分比計算專家共識度。本研究設定問卷中專家誤選或未選的問題為無效答案,不納入統計。專家共識度≥60%為達成專家共識。采用SPSS 19.0對專家選擇條目的均值、標準差、滿分比、變異系數(CV 即標準差與均數的比值)等進行統計分析。專家對某條目熟悉程度評分的均值反映專家對該條目內容的熟悉情況,熟悉程度評分越高,專家對該條目越熟悉,結果越具可靠性[19]。各條目重要性評分的均數、滿分比和標準差反映專家意見集中程度。CV可反映專家對條目的評價是否存在較大分歧,CV值越小說明該條目專家的意見越一致。當CV≥0.25時,提示專家對該條目意見分歧大[20],對于專家意見分歧過大的問題,應當分析原因,并可憑此刪除條目。

1.8 納入及刪去條目原則本研究規定：(1)將專家共識度≥60%、重要性評分均數≥3.5分、CV<0.25三者均滿足的條目視為納入條目。(2)將專家共識度<60%且重要性評分均數<3.5分的條目刪除。(3)專家共識度≥60%、重要性評分均數≥3.5分、CV<0.25有一方不滿足的條目以及專家較多建議的條目,結合該條目的專家建議、重要性評分、專家意見協調程度等進行專家研討,決定納入、刪除或進入第二輪問卷調查。

2 結果

2.1 文獻調研情況最終篩選符合要求的目標文獻141篇。根據文獻類型,嚴格按照循證醫學要求,采用相應評分標準對納入文獻進行篩選。隨機臨床試驗結合Cochrane偏倚風險評價工具評價,選擇改良Jadad量表評分≥3分的文獻作為指南證據。非隨機臨床試驗采用MINORS條目評分,選擇總分≥13分的文獻作為指南證據。Meta分析采用AMSTAR量表進行文獻質量評價,選擇≥5分文獻為證據。排除質量較低的文獻,最終納入文獻44篇。

2.2 專家庫成員本研究共遴選出35位專家,均長期從事中醫或中西醫結合婦科學臨床工作,對妊娠惡阻的診療有豐富的經驗和獨到的見解,均為正高級職稱,在本學科具有較好的代表性和權威性;遴選的專家分別來自北京、河北、上海、江蘇、云南、廣東、黑龍江、遼寧、陜西、內蒙古等地,地域分布具有廣泛代表性。

2.3 問卷調查結果本文3輪“妊娠惡阻中醫診療指南專家問卷調查表”依次包含56、10、3個條目,統計結果如下。

2.3.1 專家積極系數第一輪共發出問卷35份,回收30份;第二輪問卷針對一輪問卷中是否應用針刺及針刺穴位方面的爭議增加了針灸方面的專家,共發出問卷40份,回收34份;第三輪共發出問卷32份,回收29份。專家積極系數依次為85.0%、85.7%、90.6%。

2.3.2 專家共識度第一輪問卷調查中,除妊娠惡阻的臨床表現、輔助檢查、將穴位注射法作為治療方法等3個條目外,其余條目專家共識度≥60%。第二輪和第三輪問卷所有條目專家共識度均>60%。

表1 第一輪問卷調查結果

表3 第三輪問卷調查結果

2.3.5 專家意見協調程度本研究采用專家對各條目重要程度評分的變異系數(CV)來評價專家意見協調程度,見表1—表3。第一輪問卷調查中,除妊娠惡阻的別名、是否有早孕反應史、脾虛型中成藥的選擇、肝熱證和氣陰兩虛證針刺選穴、是否將耳針法和穴位注射法作為治療方法以及灸法耳針法和穴位敷貼法選穴等10個條目之外,均滿足CV<0.25,提示專家意見一致性高。第二輪問卷將頭暈列為癥狀、增加三陰交為針刺治療穴位、增加足三里等作為穴位敷貼法穴位、將穴位注射法作為治療方法以及針灸療法和穴位敷貼的安全性等6個條目CV>0.25,專家意見分歧較大。第三輪問卷調查3個條目CV均<0.25,專家意見一致性高。對于意見分歧較大的條目,結合其他指標決定直接刪除或者進行專家討論。

3 討論

Delphi法又稱專家調查法,在廣泛征求專家意見的基礎上,進行匯總并整理出綜合意見,經過2～3次反復操作,最終將專家意見轉化為群體共識,是一種成熟的、科學有效的研究方法。Delphi法可充分發揮專家的作用,避免權威專家對結果的干擾,獲得可靠、統一的結論,具有匿名性、反饋性、統計性的特點,現已廣泛應用于醫藥衛生領域[21-23]。本研究嚴格按照Delphi法進行了3輪專家問卷調查。有研究表明[24],有效回收率在60%以上是可接受的,超過70%是非常好的。本次三輪問卷專家積極系數均≥85%,提示參與問卷調查的專家對于妊娠惡阻指南修訂具有較高積極性和關注度。3輪調查的專家熟悉程度和專家意見集中程度較高,提示調查形成的共識結果可靠、有意義。

在第一輪問卷調查中,部分專家對針刺、灸法、穴位敷貼法、耳穴法治療妊娠惡阻的熟悉程度評分均值較低。根據專家組意見,在第二輪問卷中增加針灸專業的專家,對此部分內容重新進行調查。除以上相關條目,妊娠惡阻的臨床表現、輔助檢查2個條目未達到專家共識,妊娠惡阻的別名、是否有早孕反應史以及脾虛型中成藥3個條目未滿足CV<0.25和重要性評分均數≥3.5分,故以上5個條目進行專家研討。經討論,將妊娠惡阻的別名定為“妊娠嘔吐”“阻病”“子病”“病兒”,早孕反應病史作為納入條目,妊娠惡阻的臨床表現、輔助檢查進入第二輪問卷調查,將脾虛型中成藥刪除。經統計,肝熱型妊娠惡阻和胃虛型妊娠惡阻出現頻率較低,故刪除此二型相關內容,其余條目均滿足納入要求。第二輪問卷專家共識度均>60%。其中,妊娠惡阻存在厭食癥狀、將盆腔超聲檢查納入輔助檢查、耳穴法治療等4個條目的重要性評分均數≥3.5分、CV<0.25,故均作為納入條目。其余條目經專家研討決定不增加“三陰交”作為針刺治療穴位,刪除穴位注射治療,納入剩余條目。第三輪問卷調查3個條目均滿足納入要求。

因部分婦科專家對于針灸等方法治療妊娠惡阻的熟悉程度低,影響了問題的回答,在第二輪問卷中增加了針灸專業的專家,導致第一輪和第二輪部分條目CV較大。綜合每輪問卷中各條目CV和專家建議分析,仍認為專家的一致性較好。依據文獻研究結果和3輪專家問卷結果,參照國家標準《中華人民共和國國家標準中醫臨床診療術語》[25]《中藥新藥臨床研究指導原則》[26]以及《中醫婦科學》[1]規劃教材,最終制定了妊娠惡阻中醫診療指南修訂征求意見稿。

本次妊娠惡阻修訂稿較2012版相比修改了癥狀、輔助檢查、治療原則、針灸療法部分,增加了預防與調攝,并對原指南的治法方藥及中成藥添加了文獻依據及證據級別?！皭鹤琛辈∶伤宕苍绞讋?《諸病源候論·妊娠惡阻候》曰：“惡阻病者,心中憒悶,頭眩,四肢煩疼,懈惰不欲執作,惡聞食氣……”宋代朱端章在《衛生家寶產科備要·論初妊娠》中言：“凡女人妊娠,若素來虛羸,血氣不足,體中有風氣,心下多痰水者,欲有胎,喜病阻……但覺肢體沉重,頭目昏眩,不思飲食?！绷碛袑W者認為,妊娠期女性情緒變化大,心神失養,五臟不安,容易出現失眠多夢、厭食嘔吐等癥狀[27]。故結合文獻研究和專家意見,最終在診斷要點“癥狀”中增加“厭食、頭暈”兩項。盆腔超聲檢查對妊娠診斷具有重要意義,可以提示宮內妊娠,排除其他病變,因此在“輔助檢査”中增加了盆腔超聲檢查的內容。本指南還修改了妊娠惡阻的治療原則,具體列舉了用藥注意事項及危重情況的處理。比如半夏,現代藥理研究提示,其生品有明顯母體及胚胎毒性,然經炮制得到的姜半夏及法半夏毒性減低或無毒,且適當配伍生姜、人參等亦對其有解毒作用[28-29]。研究表明,在病情需要時酌情使用半夏不僅未產生毒性效應,而且能有效改善妊娠惡阻的癥狀,充分體現了“有故無殞,亦無殞也”的原則[30-32]。此外,本指南刪除了中成藥脾虛證的內容,修改了妊娠惡阻的針灸療法,將針灸療法細分為體針療法、穴位敷貼及耳穴壓籽。惡阻患者大多惡心厭食,而中藥湯劑氣味獨特、口感欠佳,某些內服藥物又可能存在致畸或流產的風險,故患者及家屬?？咕芩幬镏委?。傳統中醫針刺法如體針、穴位貼敷、耳穴壓籽等簡便廉驗、易于推廣,且不良反應小,患者接受程度高。文獻研究顯示,針刺治療妊娠惡阻安全有效,有效率多在90%以上[33-34]。本指南還增加了“預防與調攝”部分,充分體現了中醫“治未病”的特色與優勢?，F代醫學認為,精神過度緊張、焦慮的孕婦在妊娠早期更易出現嘔吐厭食[35]。中醫認為,“百病生于氣”,情志不暢則臟腑氣機升降失常,進而出現惡阻的臨床表現。因此對于妊娠患者,提倡調情志、節飲食,以達平和狀態。

4 小結

本研究以文獻研究為基礎,運用Delphi法專家問卷調查和專家論證會議相結合的方法,匯集多名高水平專家經驗,對2012版《中醫婦科常見病診療指南·妊娠惡阻》進行了修訂,為臨床工作者提供了更科學、更實用的診治規范。然本研究仍存在不足,當前中醫藥臨床文獻以觀察性研究為主,缺少高質量RCT文獻,納入文獻整體質量不高。首輪問卷選擇的專家以婦科專家為主,對針灸、穴位敷貼等熟悉程度較低,可能出現結果偏倚。因此,在未來的指南修訂、制定工作中,可針對以上問題進行改進,合理選擇專家,加強與專家溝通,提高專家積極性,提高研究的可靠性與科學性。