安絡化纖丸聯合硫普羅寧治療慢性乙型肝炎肝硬化的臨床研究

張倩落，馬赟，楊國祥，王宏利，賈庶捷*

1.西安市第八醫院 藥劑科，陜西 西安 710061

2.西安市第八醫院 肝病六科，陜西 西安 710061

乙型肝炎是主要經母嬰、血液或體液傳播的肝臟炎癥性疾病，以肝區不適、厭食油膩、尿黃、乏力、蜘蛛痣等為典型癥狀。本病由乙肝病毒（HBV）引起，易轉變為慢性肝炎（HBV 持續感染＞6 個月）、肝硬化，導致食管胃靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等嚴重并發癥，甚至發展為肝癌，嚴重危害患者生命健康。相關文獻顯示，我國慢性HBV 感染者約8 600 萬例，乙型肝炎肝硬化在肝炎后肝硬化中約占78.8%[1]。目前慢性乙型肝炎肝硬化的治療主要采用規范化綜合措施（如保肝、抑制病毒、調控免疫、抗纖維化等），旨在減輕肝細胞炎癥、最大程度抑制HBV 復制、減少并發癥及肝硬化向失代償期進展[2]。硫普羅寧為新型甘氨酸類藥物，有抑制肝損傷、解毒、促肝細胞再生等作用，是病毒性肝炎及早期肝硬化的常用保肝藥[3]。中藥治療乙型肝炎有著廣泛的臨床應用基礎，與常規西藥聯合能有效延緩肝硬化進展。安絡化纖丸屬于中成藥，有健脾養肝、涼血活血、軟堅散結之效，適用于肝脾兩虛、瘀熱互結引起的慢性乙型肝炎肝硬化[4]。故而本研究采用安絡化纖丸聯合硫普羅寧治療慢性乙型肝炎肝硬化，取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年8 月—2023 年2 月西安市第八醫院收治的166 例慢性乙型肝炎肝硬化患者，其中男性94 例，女性72 例；年齡27～68 歲，平均年齡（48.85±9.12）歲；乙型肝炎病程4～16 年，平均病程（8.33±2.49）年；肝硬化病程1～8 年，平均病程（3.62±1.04）年。

納入標準：（1）符合慢性乙型肝炎肝硬化診斷標準[5]；（2）無毒品及藥物成癮史；（3）自愿簽訂知情同意書；（4）近1 個月內無同類藥品治療史；（5）年齡18～70 歲；（6）無硫普羅寧使用禁忌證。

排除標準：（1）脂肪肝、自身免疫性肝炎等其他因素引起的肝硬化；（2）合并心、腦、腎、血液或免疫系統等嚴重原發疾??；（3）失代償期肝硬化；（4）存在精神障礙或惡性腫瘤；（5）對安絡化纖丸中任何成分過敏；（6）孕期或哺乳期女性。

1.2 藥物

安絡化纖丸由森隆藥業有限公司生產，規格6 g/袋，產品批號218000、2184700、220901；注射用硫普羅寧由山西振東泰盛制藥有限公司生產，規格0.1 g/支，產品批號2106051、2111121、20205051。

1.3 分組和治療方法

按隨機數字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各83 例。其中對照組男49 例，女34 例；年齡30～68 歲，平均年齡（49.23±9.27）歲；乙型肝炎病程5～15 年，平均病程（8.18±2.24）年；肝硬化病程2～8 年，平均病程（3.74±0.99）年。治療組男45 例，女38 例；年齡27～65 歲，平均年齡（48.47±8.96）歲；乙型肝炎病程4～16 年，平均病程（8.51±2.57）年；肝硬化病程1～8 年，平均病程（3.51±1.10）年。兩組一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

每位患者均采取戒酒、適當進食高維生素且易消化食物、注意休息、樹立治愈信心等相同的一般治療。對照組靜脈滴注注射用硫普羅寧，將0.2 g 加入0.9%氯化鈉注射液250 mL 中充分稀釋后給藥，1 次/d。治療組在對照組治療基礎上口服安絡化纖丸，6 g/次，2 次/d。兩組患者的療程均為3 個月。

1.4 療效判定標準[6]

顯效：癥狀完全消失，有腹水者腹水消失，肝脾腫大情況穩定且無壓痛或叩痛，肝功能恢復正常，且保持以上狀態＞6 個月；好轉：癥狀消失或好轉明顯，有腹水者減輕＞50%，肝脾腫大情況穩定且無明顯壓痛或叩痛，肝功能指標下降＞50%；無效：不及好轉標準甚至惡化。

總有效率＝（顯效例數＋好轉例數）/總例數

1.5 觀察指標

1.5.1 血生化指標 治療前后運用cobas 8000 c 701型生化分析儀（德國Roche 公司）對患者行血生化檢查，記錄谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）、白蛋白與球蛋白比值（A/G）。

1.5.2 谷草轉氨酶（AST）與血小板（PLT）比值指數（APRI）評分 根據公式“AST/AST 正常值上限×100/PLT（×109/L）”計算APPI，評分越高，則肝纖維化程度越重[7]。

1.5.3 肝臟硬度（LSM）值 治療前后使用FibroScan 502 Touch 型肝臟瞬時彈性掃描儀（法國Echosens 公司）測定患者LSM 值，由同一位專業技術人員嚴格按儀器標準化操作方法，在肝臟區域內于肋間隙選定測量位置，取連續10 次有效測量的中位數為LSM 值。

1.5.4 治療前后選用Optima CT660 型螺旋CT（美國GE 公司）測定患者肝、脾CT 值，盡可能在最大層面測量，感興趣區應≥1 cm2，并以避開大血管和膽管結構為前提，取2 次重復測量平均值，記錄患者肝/脾CT 值比值。

1.5.5 血清肝纖維化指標和細胞因子 采集患者治療前后各10 mL 空腹靜脈血，3 000 r/min 離心15 min，分裝上清液待檢；選用MR-96T 型酶標儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司），以酶聯免疫法（試劑盒均購自上海滬震生物）檢測血清Ⅲ型前膠原N端肽（PC-Ⅲ）、透明質酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、層黏連蛋白（LN）及高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、白細胞介素-17（IL-17）、可溶性P 選擇素（sPselectin）水平；操作均按試劑盒說明書進行。

1.6 不良反應觀察

記錄所有患者藥物相關的不良反應情況，包括皮疹、皮膚發紅、惡心、皮膚瘙癢、味覺異常、腹痛、腹瀉、口腔潰瘍、嘔吐等。

1.7 統計學分析

使用SPSS 27.0 統計軟件包處理數據，計量資料、計數資料分別以ˉx±s、百分數表示，分別行t、χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率為90.36%，顯著高于對照組的78.31%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組肝功能指標比較

治療后，兩組血清ALT、TBiL 水平均顯著降低，而A/G 均顯著增高（P＜0.05）；治療后，治療組肝功能指標改善優于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝功能指標比較（ ）Table 2 Comparison on liver function between two groups ()

表2 兩組肝功能指標比較（ ）Table 2 Comparison on liver function between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組APRI 評分、LSM 值和肝/脾CT 值比值比較

治療后，兩組APRI 評分、LSM 值均顯著降低，肝/脾CT 值比值均顯著升高（P＜0.05）；且均以治療組改善更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組APRI 評分、LSM 值和肝/脾CT 值比值比較（ ）Table 3 Comparison on APRI score,LSM value and liver/spleen CT value ratio between the two groups ()

表3 兩組APRI 評分、LSM 值和肝/脾CT 值比值比較（ ）Table 3 Comparison on APRI score,LSM value and liver/spleen CT value ratio between the two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組血清肝纖維化指標比較

治療后，兩組血清PC-Ⅲ、HA、Ⅳ-C、LN 水平均顯著下降（P＜0.05）；均以治療組改善更顯著（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清肝纖維化指標比較（ ）Table 4 Comparison on serum hepatic fibrosis indexes between two groups ()

表4 兩組血清肝纖維化指標比較（ ）Table 4 Comparison on serum hepatic fibrosis indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組血清HMGB1、IL-17、sP-selectin 水平比較

治療后，兩組患者血清HMGB1、IL-17、sPselectin 水平均顯著下降（P＜0.05）；治療后，治療組HMGB1、IL-17、sP-selectin 水平均低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組血清HMGB1、IL-17、sP-selectin 水平比較（ ）Table 5 Comparison on serum HMGB1,IL-17 and sP-selectin levels between two groups ()

表5 兩組血清HMGB1、IL-17、sP-selectin 水平比較（ ）Table 5 Comparison on serum HMGB1,IL-17 and sP-selectin levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.6 兩組不良反應比較

對照組發生皮疹、皮膚發紅、惡心各2 例，皮膚瘙癢、味覺異常、腹痛各1 例，不良反應發生率是10.84%；治療組發生皮疹、惡心、腹痛各2 例，皮膚發紅、瘙癢、腹瀉、口腔潰瘍、嘔吐各1 例，不良反應發生率是13.25%，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。

3 討論

我國慢性乙型肝炎引起的肝硬化患病和死亡人數均呈上升趨勢，應用免疫抑制劑、接受血液透析者、有償獻血史及有接觸血液或體液職業危險者等均是慢性乙型肝炎的高危人群，其防治工作不容忽視。慢性乙型肝炎肝硬化的發病機制較為復雜，HBV 主要通過自身多種蛋白成分干擾多種信號轉導途徑及HBV 特異性細胞毒性T 淋巴細胞等引起機體免疫應答，進而導致肝細胞損傷和炎癥壞死，而炎癥壞死反復出現或持續存在可造成彌漫性細胞外基質過度沉積（即纖維化），在此基礎上出現肝細胞結節性再生、血管改建時，即形成肝硬化。因此，針對該疾病發展過程選用保肝藥以減輕肝細胞損傷，是慢性乙型肝炎肝硬化藥物干預的重要組成部分[8]。硫普羅寧作為經典的護肝藥，主要可通過阻止藥物對肝臟的損害、降低肝細胞線粒體中三磷酸腺苷酶活性、抑制巰基與自由基有效結合等途徑，起到減輕肝臟損害、保護肝線粒體結構、清除自由基等作用，從而發揮肝臟保護效果[9]。此類保肝藥對慢性乙型肝炎肝硬化雖有一定療效，但其針對患者的肝纖維情況改善效果有限，因此需探索更為合理有效的聯合治療方案。

中醫學將慢性乙型肝炎肝硬化歸為“肝癖”“積聚”等范疇，認為其由正氣不足、濕熱疫毒之邪內侵所致，濕阻氣機則肝失疏泄，加之肝郁、濕熱傷脾，致使“肝脾兩虛”，久病致瘀，易產生“瘀熱互結”，侵犯肝臟，纏綿難解，進一步阻礙氣血津液運行，發為此病。故治療應以“疏肝健脾、活血清熱”為基本原則。安絡化纖丸是中藥制劑，主要由三七、地黃、白術、僵蠶、瓦楞子等14 味中藥材精制而成，具有疏肝理氣、清熱涼血、健脾祛濕、活血化瘀等功效[10]，高度契合慢性乙型肝炎肝硬化肝脾兩虛、瘀熱互結證之中醫核心病機要點。相關文獻表明，安絡化纖丸能升高白蛋白、促進肝纖維降解吸收、降酶退黃、疏通肝臟血流、增強機體免疫功能及下調轉化生子因子-β1、HA、LN 等的表達，有抑制肝纖維化及預防和阻斷肝硬化進展的作用[11]。動物實驗發現，安絡化纖丸的抗纖維化作用主要與其抑制肝星狀細胞激活、干預基質金屬蛋白酶及其抑制物的表達、改善肝功能等機制有關[12]。于成文等[13]研究顯示，乙型肝炎肝硬化患者在常規西藥基礎上加用安絡化纖丸治療能迅速改善癥狀、提高療效，在保護肝功能的同時降低肝硬化程度。本研究中，聯合使用安絡化纖丸的治療組總有效率（90.36%）較單用硫普羅寧治療的對照組（78.31%）明顯提高，且治療后治療組血清ALT、TBiL 水平和A/G、APRI評分、LSM 值、肝/脾CT 值比值的改善效果均較對照組更優；同時藥物不良反應方面，兩組未見明顯差異。表明該聯合治療方案治療慢性乙型肝炎肝硬化是安全有效的。

慢性乙型肝炎肝硬化是肝纖維生成增強、降解減少的最終結果，血清肝纖維化指標因其無創性和便捷性在臨床中廣泛應用。PC-Ⅲ在Ⅲ型膠原合成過程中產生，其水平增加在肝纖維化早期即出現，與肝纖維化形成的活動性密切相關[14]。HA 是主要經肝竇內皮細胞攝取和降解的糖胺多糖類物質，當肝臟出現病理損傷時，肝竇內皮細胞的激活及HA受體的減少使HA 合成增加而清除率下降，導致HA水平增加，其水平反映肝細胞受損及纖維量生成情況[15]。Ⅳ-C 和LN 是基底膜的主要成分，其中前者以前膠原形式參與基底膜的構成，是基底膜膠原更新率的體現；后者是基底膜中特有的非膠原糖蛋白，可與Ⅳ-C 結合形成基底膜骨架，其含量與肝竇毛細血管化及肝硬化進展、嚴重程度有關[16]。此外，慢性乙型肝炎肝硬化的進展由多種促炎細胞因子介導。HMGB1 為核內非組蛋白，其作為炎癥鏈式反應中具有核心作用的晚期炎癥介質，與其他促炎因子間的正反饋效應在肝臟后期炎性反應的維持中發揮了重要作用，HMGB1 主要通過與Toll 樣受體4結合、刺激細胞因子產生、增加與趨化星狀細胞等途徑，介導肝損傷，并對慢性乙肝的肝硬化進程起到了重要促進作用[17]。IL-17 是重要的促炎因子，能激活轉化生子因子-β 和白細胞介素-6 的基因表達、通過核因子κB 和信號轉導與轉錄活化因子3 信號通路上調基質金屬蛋白酶和相關蛋白質的水平，參與了乙肝的慢性炎癥及肝硬化過程[18]。sP-selectin屬于多效能免疫調節因子，可誘導下游補體成分激活、介導淋巴細胞活化、加深炎癥細胞浸潤深度、參與細胞黏附和跨內皮移動、引起間質細成分代償性增生等，與免疫活性、炎癥活動度及肝細胞損傷和肝硬化的發生發展有關[19]。本研究對慢性乙型肝炎肝硬化患者治療前后血清PC-Ⅲ、HA、Ⅳ-C、LN及HMGB1、IL-17、sP-selectin 水平進行觀察，發現兩組以上指標均于治療后顯著降低，但以治療組為甚；提示安絡化纖丸與硫普羅寧聯合對進一步抗纖維化與抑制機體炎癥反應具有更明顯優勢，從而利于延緩或阻止病情進展。

綜上所述，安絡化纖丸聯合硫普羅寧治療慢性乙型肝炎肝硬化能有效提高療效，改善肝功能和肝纖維化，抑制機體慢性炎癥及肝硬化進程，且安全性較佳，值得臨床推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突