柚皮素及其納米遞送體系研究進展

夏莎莎,王啟明,饒哲楠,明建,2*

1(西南大學 食品科學學院, 重慶, 400715) 2(西南大學, 食品貯藏與物流研究中心, 重慶, 400715)

柚皮素是一類廣泛存在于橙子、柚子和檸檬等水果中的柑橘類黃酮化合物。據文獻報道,柚皮素具有多種顯著的生理功效,如抗氧化、抗炎、抗菌和抗腫瘤等[1-2]。除此之外,柚皮素在口服進入人體后,能夠通過減少氧化應激、調控基因表達、控制酶的合成以及調節酶的活性,保護人體的心血管系統、神經系統、腸胃和肝臟等免受疾病的侵害,其在醫藥和營養保健領域具有很高的研究價值和廣泛的應用前景[2]。

盡管過去許多研究人員已經探索了這種植物成分以評估其有可能的生物活性,但研究證實柚皮素自身疏水性高,溶解度低,在人體內的口服利用度相對較低(僅10%的攝入量是生物可利用的)[3]。這些因素限制了柚皮素在食品和制藥領域的功效和應用。為了解決上述問題,研究人員開發了針對柚皮素的多種納米遞送系統,包括聚合物納米顆粒、脂質體、納米乳液和納米混懸液等,這些納米遞送系統在很大程度上提高了柚皮素的溶解度、生物利用度和藥物活性等[4]。尤其是脂質納米遞送系統的出現,使得柚皮素具有靶向性,能夠有效作用于目標部位[3]。

由此可見,納米遞送系統的開發對于柚皮素的未來研究和發展至關重要。然而當前國內通過納米遞送系統提高柚皮素生物利用度的研究和綜述非常有限,因此有必要對其進行系統總結。筆者課題組主要以多酚類化合物的納米遞送系統為研究對象,已開發了包括納米顆粒、油凝膠、乳液等在內的多種納米遞送系統,提高了多種多酚化合物的生物利用度和穩定性[5-6]。綜上,本文探究了當前不同遞送系統的遞送效果,并對柚皮素納米遞送體系的應用前景進行展望,以期為研究人員提供借鑒。

1 柚皮素概述

1.1 柚皮素的化學結構與理化性質

柚皮素由Power和Tutin于1907年首次發現[2]。柚皮素在各類柑橘類水果(如橘子、檸檬等)中含量最多。柚皮素分子質量為272.256 g/mol,氫供體數和受體數分別為3和5。常溫下,純柚皮素呈固態,熔點為208～251 ℃,可溶于乙醇、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜等有機溶劑,但微溶于水,其水溶解度為475 mg/L,油水分配系數logP值為2.42[2,7]。通過紫外光譜法測定柚皮素的解離常數(pKa)為298.2 K。柚皮素的pKa1和pKa2值分別為7.05±0.06和8.84±0.08,具有弱堿性[3]。

1.2 柚皮素的生理功效

柚皮素與人類的生活飲食息息相關,其廣泛的生理功效倍受關注,包括抗炎、抗氧化、抗菌和抗癌活性。此外,柚皮素被證實具有多種人體組織器官保護功能,包括心血管保護、神經系統保護、腸胃保護和肝臟保護(圖1)。

1.2.1 柚皮素的抗氧化功效

在炎癥級聯反應的早期,炎癥介質激活巨噬細胞,并導致白細胞在炎癥部位的聚集?；罨木奘杉毎椭行粤＜毎麜a生·O2-、活性氧和活性氮,導致氧化應激[8]。柚皮素的抗氧化作用主要通過清除自由基和活性氧、抑制脂質過氧化損傷、提高超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性等方式進行[2]。柚皮素能有效地清除自由基和活性氧,這歸因于其結構中羥基的供電子性質,包括5-羥基和5, 7-二羥基[8]。柚皮素羥基中的氫原子可以轉移到自由基上,然后通過共振穩定自身。此外,柚皮素還可以調節細胞中抗氧化基因的表達,如誘導巨噬細胞激活核轉錄因子(nuclear factor erythroid-2-related factor 2,Nrf2),激活抗氧化酶(heme oxygenase-1,HO-1),誘導機體的抗氧化應答[3]。

1.2.2 抗炎功效

在炎癥發生后,除了氧化應激外,由炎癥介質激活的巨噬細胞會產生細胞因子,如白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和其他介質(如NO、前列腺素等)[2]。柚皮素可以抑制促炎細胞因子和介質的產生。例如,KUMAR等[9]發現柚皮素納米顆?？梢燥@著下調NF-κB和P38 MAPK(炎癥信號通路),抑制環氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表達,從而抑制促炎細胞因子和NO的產生。

1.2.3 抗菌功效

研究表明,柚皮素可抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和變形鏈球菌在內的多種細菌的體外生長[10]。WANG等[10]發現柚皮素可以通過改變細菌細胞膜流動性,細胞膜中脂肪酸占比,調控脂肪酸合成等方式發揮抑菌功效。柚皮素也會影響細胞膜的通透性和完整性,造成細胞內物質和遺傳物質的泄露,進而發揮抗菌作用[3]。此外,柚皮素與氨芐西林、甲氧西林、四環素和萬古霉素對金黃色葡萄球菌具有協同抗菌特性,可以顯著增強抗生素的抗菌作用,且對耐藥細菌的抑制效果顯著增強[11]。

1.2.4 抗腫瘤功效

柚皮素具有潛在的癌癥化學預防和治療作用,對多種癌細胞具有治療效果[12-14]。如圖2所示,柚皮素可通過干擾多種轉導途徑限制癌細胞增殖和轉移,包括使致癌物失活、抗增殖作用、細胞周期阻滯、誘導細胞凋亡和抑制持續的血管生成。例如,柚皮素可以下調鳥氨酸脫羧酶(ornithine decarboxylase,ODC),導致多胺DNA和蛋白質合成的減少[12]。柚皮素可以通過調節細胞凋亡相關信號通路,如上調磷酸肌醇3-激酶/AKT信號通路,誘導細胞凋亡[13]。此外,柚皮素可以使線粒體跨膜電位喪失,導致線粒體破裂并將細胞色素C釋放到細胞質中,誘導半胱天冬酶3和半胱天冬酶9合成,進而誘導細胞凋亡[14]。另一方面,柚皮素通過降低血管內皮生長因子(vascular endothlial growth factor,VEFG)、堿性成纖維細胞生長因子[如白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)和TGF-α(transforming growth factor-α)等]發揮其血管生成抑制作用,減少癌細胞的轉移和侵襲[14]。

圖2 柚皮素的抗癌功效Fig.2 Anti-cancer properties of naringenin

1.2.5 人體保護功效

傳統的變量篩選方法有前進法、后退法、逐步回歸法、最佳子集法；常用的逐步回歸法已可有效篩選變量。在多元回歸分析中，亦有使用主成分分析法、正交變換法篩選變量。如果多元線性回歸建模效果不好，研究對象較為復雜，基于MIV的人工神經網絡法、自變量降維的遺傳算法，以及針對小樣本的支持向量回歸法（SVR）等值得關注。

柚皮素可通過減少氧化應激、抑制炎癥因子釋放、調控基因表達、調節生物酶的合成等多種方式,保護人體的心血管系統、神經系統、腸胃和肝臟等組織器官[15-18]。例如,柚皮素通過增強抗氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽-s-轉移酶(glutathione S-transferase,GST)和過氧化氫酶(catalase,CAT)的活性,降低自由基和活性氧對心肌細胞造成的氧化應激,保護心血管系統[15]。柚皮素可以通過抑制促凋亡蛋白半胱天冬酶3和半胱天冬酶9的表達,增加抗凋亡蛋白(b-cell lymphoma-2,Bcl-2)的表達,減少氧化應激,抑制神經元細胞凋亡,保護神經系統[16]。當腸胃出現潰瘍后,柚皮素可以有效減少組織潰瘍、炎癥和結腸壞死,也可能通過抑制iNOS等促炎標志物、減少炎癥細胞因子、降低黏膜中的蛋白濃度等治療結腸炎[17]。此外,在肝臟保護中,柚皮素可以顯著緩解由高膽固醇膳食引發的肝臟炎癥,包括顯著減少促炎介質的釋放,下調TNF-α、基質金屬蛋白酶-2(matrix metallopeptidase-2,MMP-2)和基質金屬蛋白酶-9(matrix metallopeptidase-9,MMP-9)的表達,有助于減少巨噬細胞浸潤,并通過降解細胞外基質來調節壞死性炎癥[18]。

2 柚皮素的吸收、代謝與生物利用

2.1 柚皮素的吸收、代謝

柚皮素在人體內的吸收和代謝過程如圖3所示。在口服給藥后,柚皮素可被整個胃腸道吸收,但其在小腸的吸收多于胃和結腸[19]。柚皮素可被β-葡萄糖苷酶水解成苷元后被小腸上皮細胞吸收,還可以通過被動的細胞外擴散被人腸上皮細胞吸收[20]。柚皮素經腸道代謝后會形成大量的硫酸鹽、葡萄糖醛酸酯等代謝物,其生物利用度顯著降低[20]。

圖3 柚皮素在人體的吸收和代謝過程Fig.3 Absorption and metabolism of naringenin in human body

經胃腸道吸收后,未代謝的柚皮素可與血液中的白蛋白結合,通過血液循環迅速流動到肝臟、腎臟和脾臟等器官。在肝臟和腎臟中,柚皮素可在磺基轉移酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶的作用下生成葡萄糖醛酸化、硫酸鹽等形式的代謝產物[21]。其中,98%的柚皮素葡萄糖醛酸作為柚皮素代謝物存在于血漿中,參與體循環。組織器官中的β-葡萄糖醛酸酶可以參與該代謝物的水解,釋放柚皮素進行再循環[22]。此外,腸道微生物可分泌各種的生物酶參與柚皮素的生物轉化,通過糖苷化、甲基化、脫氫等反應生成13種微生物代謝物[22],隨后將柚皮素代謝物進行吸收、轉化或排出。

2.2 柚皮素的生物利用

柚皮素在血液中的代謝速度快,半衰期短。BAI等[20]研究發現人口服柚皮素后,其在血漿中總質量濃度約2.00～2.00×102ng/mL,并隨著腸道代謝,其濃度在約(3.62±3.19) h時增加至最大。柚皮素在血漿中循環的主要形式是通過代謝成柚皮素硫酸鹽和柚皮素葡萄糖醛酸酯。實際上,柚皮素的口服生物利用率很低,這主要是由于:1)與大多數類黃酮化合物一樣,柚皮素具有疏水性,溶解度低;2)兩親性的柚皮素大分子不易穿過脂質細胞膜;3)胃腸道降解、肝臟代謝使得柚皮素易分解。因此,為了克服柚皮素生物利用度低等缺陷,科研人員開發了多種負載柚皮素的納米遞送載體(例如納米顆粒、納米乳液、脂質體和納米混懸液等)。這些納米遞送載體極大地提高了柚皮素的穩定性、溶解度、生物利用度等,實現了多種疾病的預防和治療[2]。

3 柚皮素納米遞送系統

近年來,為了提高藥物的治療效果,各種納米遞送系統已被廣泛應用于給藥研究,以提高藥物生物利用度、溶解度、載藥量、藥物保留時間、促進靶向給藥并減小藥物的副作用等。納米遞送系統中藥物載體通常由多種化合物構成,包括人工聚合物和天然聚合物(如脂質、蛋白質等),藥物則被溶解、封裝或附著在藥物載體上[3]。根據體系構成的不同,柚皮素納米遞送系統可分為聚合物納米顆粒遞送系統、脂質納米遞送系統、乳液基納米遞送系統以及納米懸浮液遞送系統(圖4)。

圖4 柚皮素納米遞送系統示意圖Fig.4 Schematic diagram of naringenin nano-delivery system

3.1 聚合物納米顆粒

自20世紀80年代以來,各種聚合物納米顆粒(尺寸為100～1 000 nm,包括聚合物納米凝膠、納米膠囊及納米膠束等)已被應用于藥物傳遞系統,將不同的藥物轉運到目標器官[23]。與傳統的治療方法相比,聚合物納米顆粒在給藥應用中提高了藥物的生物相容性、生物利用度、安全性、藥物的滲透性和穩定性,并保護藥物不被水解酶水解,提高了治療效果。在這種遞送系統中,聚合物納米載體往往要求是具有生物相容性和可生物降解的聚合物,這樣可以有效降低載體的毒性。依據聚合物納米顆粒組成的不同,聚合物納米顆?？煞譃槿斯ぞ酆衔锛{米顆粒與天然聚合物納米顆粒。

3.1.1 人工聚合物納米顆粒

多種具有生物相容性、可降解性及低毒性的人工聚合物(包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇化聚乳酸酯等)被證實可用于柚皮素納米顆粒的構建[24-26]。SMRUTHI等[24]利用聚乳酸和聚乙烯醇對柚皮素進行封裝,發現這種納米顆粒在模擬胃腸道條件下具有更好的封裝效率和持續釋放柚皮素的特點,柚皮素的生物利用度提高了4.7倍。值得注意的是,通常人工聚合物的一些性質(如親疏水性、靶向性等)會影響聚合物納米顆粒的結構與性質。兩親性聚合物分子(如聚乙二醇化聚乳酸酯、甲氧基聚乙二醇-聚己內酯)可以在水介質中自發形成核殼結構,它們的疏水核心可以作為柚皮素的儲層,將疏水的柚皮素包裹在聚合物膠束中,進而提高柚皮素在水介質中的溶解度/分散性[25]。而親水性聚合物(如右旋糖酐和聚乙烯吡咯烷酮等)則可以通過涂層的形式包裹柚皮素,形成納米顆粒[26]。這些親水性聚合物通過與柚皮素形成分子絡合物進而緩解柚皮素結晶,提高柚皮素的溶解度和生物利用度。此外,聚己內酯被認為具有很好的靶向性,能夠保護正常非靶向組織免受毒性。因此,聚己內酯-柚皮素納米顆粒具有優異的主動靶向作用,能增強癌細胞對柚皮素的攝取并提高柚皮素對癌細胞的毒性作用[27]。

與人工聚合物相比,具有各種生物活性的天然聚合物能更有效地提高柚皮素生物利用度、安全性和生物相容性,在保持治療效果的同時降低毒性,增強滲透性和吸收,并且可以有效調節藥物的保留時間[28]。應用于柚皮素納米顆粒構建的天然聚合物的類型非常廣泛[包括蛋白質(絲素蛋白、β-酪蛋白、乳球蛋白)[28-30]和多糖(殼聚糖、海藻酸鈉、纖維素)[31-33]等]。天然聚合物納米顆粒的構建方式多樣,主要包括:1)交聯法:即利用物理或化學交聯劑實現天然聚合物與柚皮素的交聯;2)自上而下法:即將天然聚合物與柚皮素在剪切、撞擊等力的作用下產生納米顆粒的方法(如渦旋混合、研磨等);3)自下而上法:即通過環境誘導(如溫度、pH值、離子強度、溶劑極性等)使生物聚合物與柚皮素組裝形成納米顆粒(如溶解-吸附法、反溶劑重結晶法等[29])。研究表明,納米顆粒遞送系統構建時所選擇的原料、制備方法不同,會對納米顆粒的形成、遞送體系的理化性質、功能特性等產生影響(表1)。

表1 天然聚合物納米顆粒在柚皮素遞送系統中的應用Table 1 Application of natural polymer nanoparticles in naringenin delivery system

3.2 脂質納米遞送系統

在過去的20年里,脂質納米遞送系統一直被認為是解決疏水性藥物溶解度局限性的有效方法。脂質作為兩親性或疏水分子,常被用作活性成分遞送的載體。由于其生物降解性、生物相容性、毒性低、可增加藥物的溶解度和靶向遞送的特點而在藥物遞送系統中很受歡迎。在針對柚皮素的脂質納米遞送系統中,固體脂質納米顆粒(solid lipid nanoparticles,SLNs)、納米結構脂質載體(nanostructured lipid carriers,NLCs)和脂質體形式的納米遞送系統被廣泛使用。

3.2.1 SLNs

SLNs最早于1991年由MüLLER等[34]首次合成,是新一代亞微粒給藥系統。SLNs是以天然或合成的固體脂質(如硬脂酸、三酰甘油等)為載體,將藥物包裹于類脂核中而制成的脂質納米顆粒。SLNs具有亞微米尺寸(<1 000 nm)。與聚合物、脂質體和乳劑相比,SLNs具有低毒性、無需使用有機溶劑、藥物控釋、成本低等優點。

近些年,SLNs作為柚皮素納米遞送系統被廣泛研究。YANG等[35]以甘油單油酸酯(glyceryl monooleate,GMO)為脂質來源和聚乙二醇琥珀酸酯(tocopheryl polyethylene glycol succinate,TPGS)為穩定劑,采用乳化均質化法制備了(naringenin-solid lipid nanoparticles,NRG-SLNs)。研究發現,柚皮素和脂質聚合物是相溶的,脂質納米顆粒呈光滑的納米球狀,柚皮素可持續釋放長達90 h,NRG-SLNs能有效減少肝損傷和纖維化,并且SLNs顯著提高了柚皮素的生物利用度和肝臟的靶向遞送。JI等[36]采用乳化和低溫凝固技術將柚皮素包裹在SLNs中。NRG-SLNs結構為均勻的球形顆粒,具有高載藥量,對人肺癌上皮細胞沒有毒性,給藥后NRG-SLNs的生物利用度顯著增強。WANG等[37]利用微乳化法制備負載柚皮素和紫杉醇的雙藥物SLNs載體系統,用于治療多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma,GBM),結果表明SLNs顯著提高了藥物的釋放率和吸收率,并改進了藥物對GBM的靶向性。

3.2.2 NLCs

NLCs是在SLNs基礎上發展的第二代脂質基納米顆粒。NLCs由在固體脂質中加入液體脂質作為混合類脂基質,以此制備的脂質基納米顆粒。NLCs的特點在于:藥物在脂質基質中的溶解度高、載藥量高、藥物釋放可控,并且,由于其緊湊的結構,藥物的爆發釋放量也較低。HU等[38]采用乳狀液蒸發加低溫凝固法制備了柚皮素負載納米結構脂質載體(naringenin-nanostructured lipid carriers,NRG-NLCs),發現NRG-NLCs具有較高載藥能力[載藥量為(22.5±1.7)%],并使柚皮素釋放率提高了3.5倍,促進了柚皮素的上皮轉運和腸道吸收,提高了柚皮素的口服生物利用度。

3.2.3 脂質體

脂質體是由磷脂雙分子層膜形成的球形脂質囊泡。這些脂類通常是天然磷脂,如大豆磷脂酰膽堿(soy phosphatidylcholines, SPC),合成磷脂和二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dipalmitoylphosphatidylcholine,DPPC)。脂質體可以將親脂性和親水分子包裹在其中,避免它們的降解,并將藥物成分釋放到指定的目標上。研究表明,脂質體可以有效改善和增強柚皮素的藥物效果[如提高藥物的溶解度和生物利用度、改變藥物的形態(顆粒大小、Zeta電位、包封效率和藥物釋放譜)、促進藥物靶向],進而提高治療效果[39]。研究表明,柚皮素脂質體具有更好的物理穩定性和較高的Zeta電位值,與游離的柚皮素相比,柚皮素脂質體具有更高的溶解度和口服利用度,在不同組織中的藥物濃度更高,特別是在肝臟中[40]。TSAI等[41]制備了負載柚皮素的彈性脂質體,用于局部皮膚抗氧化,研究表明,與水溶液相比,以彈性脂質體為載體時,柚皮素在皮膚中的沉積量顯著增加了7.3～11.8倍,并且能有效緩解多聚甲醛引起的皮膚刺激,表明彈性脂質體適用于柚皮素的局部皮膚靶點。

3.3 乳液基遞送載體

3.3.1 納米乳液

納米乳液是由水中油分散體組成(液滴尺寸100～600 nm),是利用有機相和水相混合時發生的自乳化機制形成的。納米乳液是熱力學不穩定和動力學穩定的體系,自身易發生沉降、絮凝和聚結。因此,納米乳液中常加入乳化劑(通常是表面活性劑和助表面活性劑),后者可吸附在油水界面,導致界面張力降低,有利于更小的液滴的形成,并防止液滴的聚集。納米乳液中的顆粒具有核殼結構(圖4),即兩親性材料構成的殼包裹著親脂性材料構成的核心。親脂性材料可能包括多種不同的非極性分子,如三?；视?、二?；视?、單?；廴┐己蜕锘钚猿煞諿42]。兩親性殼可能包含各種表面活性分子(如表面活性劑、磷脂、蛋白質和多硫化合物等[42])。研究表明,納米乳液可用作柚皮素等疏水性藥物的遞送體系,并顯著改善藥物的生物活性和吸收利用情況[42-43](表2)。

表2 乳液基遞送載體在柚皮素遞送中的應用Table 2 Application of emulsion based delivery carrier in naringenin delivery

3.3.2 自乳化液

自乳化液是由油相、表面活性劑和助表面活性劑形成的無水均勻液體混合物,是一種無水的納米乳劑濃縮液。自乳化液的最大特點是在胃腸道蠕動及胃腸液水性介質環境下,它們迅速并自發地乳化形成尺寸小于200 nm的納米油滴[46]。這些納米油滴含有溶解在油相中的藥物,并且增強了界面表面積,從而改善藥物的增溶和滲透性能。此外,自乳化液含有高濃度的表面活性劑和助表面活性劑,具有提高藥物滲透性和提高載藥能力的優點,可以顯著促進高親脂性藥物的生物利用度。

對于自乳化液遞送系統,油相、表面活性劑和助表面活性劑的選擇至關重要。合適的體系可以有效促進藥物的溶解,避免藥物在腸腔內稀釋后的沉淀,同時也保證制備過程需要較少的油相和乳化劑。通過優化可以選擇合適的油相、表面活性劑和助表面活性劑,進而提升藥物的溶解速率、多分散性和釋放速度。例如,KHAN等[44]根據柚皮素在不同油相中的溶解度差異,選擇了溶解度最高的三乙酸甘油酯作為油相,并根據乳化劑/助乳化劑對油相的乳化效率選擇了吐溫-80和二乙二醇單乙基醚,分別作為乳化劑和助乳化劑用于柚皮素自乳化遞送系統的制備(表2)。

3.4 納米混懸液遞送系統

納米混懸液,也稱為納米晶體,是一種無載體的藥物傳遞系統,由純藥物和穩定劑(表面活性劑或聚合物)組成,平均粒徑通常為10～1 000 nm[47]。該系統可作為不溶性藥物的遞送工具,可降低共溶劑毒性、顆粒大小,并提高藥物溶解度、生物利用度、載藥量和穩定性等。納米懸浮液的制備涉及到顆粒的形成,這些顆?？梢酝ㄟ^縮小較大晶體的顆粒尺寸形成納米晶體(自上而下的方法),也可以通過使溶解分子的沉淀獲得顆粒(自下而上的方法)來獲得[47]。納米混懸液中的穩定劑對于維持納米顆粒的穩定性、抑制顆粒自發的晶體生長、保持顆粒均勻的粒徑分布等方面起著重要作用。用于制備納米懸浮液的穩定劑主要為表面活性劑或聚合物,包括吐溫-80、泊洛沙姆188、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tocofersolan,TPGS)和聚乙烯吡咯烷酮等[48-49]。

當前,許多報道證實了納米混懸液系統能夠顯著提高柚皮素的物理化學和藥代動力學特性。GERA等[48]將聚乙烯吡咯烷酮作為穩定劑制備了柚皮素納米懸浮液(naringenin-nanosuspension,NRG-NS)。與純柚皮素相比,NRG-NS粒徑顯著減小,柚皮素在胃腸道中表現出良好的通透性,并且其溶解度和生物利用度也得到顯著提高。SINGH等[49]采用沉淀超聲法,將不同類型的表面活性劑和聚合物,包括膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、PEG、吐溫-80、泊洛沙姆188和TPGS用于柚皮素納米混懸液制備,發現與其他表面活性劑相比,TPGS具有更高的乳化效率,顯著提高了柚皮素的溶解度(10.19倍)和口服利用度,這主要歸因于TPGS使得柚皮素由晶體變成無定形,促進了柚皮素的溶解,并使得柚皮素顆粒從微米減少到納米。此外,RAJAMANI等[50]通過高壓均質制備了柚皮素/TPGS納米懸浮液,與游離柚皮素相比,柚皮素/TPGS納米混懸液可以更有效地緩解抗腫瘤藥物治療后氧化應激引起的肝中毒和腎中毒。

4 結論與展望

柚皮素是一種大量存在于柑橘類水果中的類黃酮化合物。作為一種天然活性物質,許多研究證實柚皮素具有抗氧化、抗菌、抗癌、心臟保護和神經保護等多種生物功效,具有應用于功能食品和醫藥的潛能。然而,柚皮素本身微溶于水、生物利用低、穩定性差的特點嚴重限制了其在相關領域中的應用。研究發現,一些納米遞送體系,包括聚合物納米顆粒、脂質體、納米乳液和混懸液等可以顯著改善柚皮素的水溶性、穩定性、提高生物利用度。納米遞送系統的出現為柚皮素的應用提供了多種選擇,極大地提高了柚皮素的應用范圍。盡管如此,柚皮素在臨床試驗中的研究報道和治療效果還是很有限的,未來仍需要進一步研究人體中的柚皮素負載納米系統的效果及與人體健康的作用機制,同時需要探究柚皮素與其他藥物的協同作用,以最大限度地提高療效,同時降低昂貴藥物的劑量。相信隨著科技的不斷發展,柚皮素納米遞送系統的研究將會得到越來越多的報道與應用。