PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制劑在淋巴瘤中的研究進展*

劉慧　李鑫　胡騰鵬　孫振昌　張明智

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PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制劑在淋巴瘤中的研究進展*

劉慧李鑫胡騰鵬孫振昌張明智

摘要磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）-雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路與細胞的生長、增殖、分化、凋亡、代謝等密切相關，在多種實體腫瘤中已發現該信號通路的異常。近年來，以抑制該通路特定位點的靶向治療已成為抗腫瘤的研究熱點。許多該位點新型抑制劑也已進入淋巴瘤的臨床試驗中，本文就該通路在淋巴瘤中的活化狀態及各個分子靶點抑制劑的研究進展做一綜述。

關鍵詞淋巴瘤信號轉導PI3K/AKT/mTOR信號通路靶向治療

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：8157010926）和河南省科技廳創新人才項目、河南省科技開放合作項目、河南省科技重點項目（編號：340600531502）資助

Research progress on PI3K/AKT/mTOR signal pathway in lymphoma

Hui LIU,Xin LI,Tengpeng HU,Zhenchang SUN,Mingzhi ZHANG
Correspondence to:Mingzhi ZHANG;E-mail:mingzhi_zhangl@163.com
Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450000,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.8157010926),the Science and Technology Agency Innovative Talents Project of Henan Province,the Science and Technology Open and Cooperation project of Henan Province,and the Science and Technology Key Project of Henan Province(No.340600531502)

Abstract The phosphoinositide-3 kinase(PI3K)/protein kinase B(PKB/AKT)/mammalian target of rapamycin(mTOR)pathway is associated with cell growth,proliferation,differentiation,apoptosis and metabolism.The abnormalities of this signal pathway are found in various malignant tumors.This pathway has also been investigated as an anti-tumor target.Recently,novel inhibitors have been studied in clinical trials of lymphoma.This review summarizes the activation status of the PI3K/AKT/mTOR pathway and its use for targeted therapy of lymphoma.

Keywords:lymphoma,signal transduction,PI3K/Akt/mTOR signal pathway,targeted therapy

PI3K/AKT/mTOR信號通路普遍存在于人體各種組織中，并在細胞的生長、分化、代謝、存活和增殖中發揮著關鍵作用。磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）是一類特異性磷酸化肌醇磷脂3位羥基的激酶，稱為PI3Ks家族。根據結構和功能將PI3K分為3種類型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，本文主要介紹PI3K/AKT信號通路中的Ⅰ型，是由催化亞基p110和調節亞基p85構成的異源二聚體，催化亞基包括p110α、p110β和p110δ 3個同工型，分別由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD 3個基因編碼。PI3K激酶家族作為信號通路網絡的交通分子，在正常細胞及腫瘤細胞的代謝活動中，發揮著重要作用。含p110δ亞基的PI3K在正常及惡性淋巴細胞中表達存在差異［1］，多種以此為靶點的抑制劑在研究中。當Ⅰ型PI3K與細胞表面受體，如生長因子、胰島素、G蛋白偶聯受體相互作用時，通過改變自身構象而被活化，進而磷酸化其底物3，4二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）使其轉化為3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）。腫瘤抑制基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chro?mosome 10，PTEN）能夠通過去磷酸化而使PIP3變為PIP2，是該通路的負性調節因子。PI3K的下游效應分子，是一種57kD的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，與致小鼠白血病的病毒癌基因v-Akt高度同源，故名AKT。因其激酶活性區的氨基酸序列與蛋白激酶A和蛋白激酶C高度類似，故又稱PKB，是目前研究最多的PI3K直接效應分子。AKT可以通過磷酸化多種細胞蛋白，如激酶、腫瘤抑制因子等來促進細胞生長、抑制凋亡。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammal target of rapamycin，mTOR）是1991年發現的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，具有抗細胞凋亡作用，在腫瘤中常過度活化，其包括兩種結構、功能不同的蛋白復合物：mTORC1和mTORC2。mTOR1 被AKT激活后磷酸化兩個下游分子，即翻譯抑制分子eIF-4E結合蛋白1（4E-BP1）和核糖體蛋白p70S6K［2］。4EBP1磷酸化后失活會使eIF-4E與之分離，分離的eIF-4E與翻譯起始因子結合后會啟動蛋白質的翻譯［3-4］。而p70S6K磷酸化后激活其功能，同樣促進蛋白質的合成。mTORC1還可以通過核糖體蛋白p70S6K對AKT進行負反饋調節，mTORC2也可以通過磷酸化AKT第473位上的絲氨酸而激活AKT［5］，因此，AKT的上游和下游信號轉導中都存在mTOR。

靶向抑制該通路的藥物在實體腫瘤中已經顯示出可觀的療效，但在淋巴瘤中尚處于早期研究階段，本文就PI3K/AKT/mTOR信號通路在淋巴瘤中的活化狀態及各個分子靶點抑制劑的最新研究進行介紹。

1 PI3K/AKT/mTOR在淋巴瘤中的活化狀態

PI3K/AKT/mTOR信號通路中各種分子的異常均可導致通路的激活，而且在不同類型淋巴瘤中異常的形式多樣。Dave實驗室在彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）全外顯子測序中，發現一系列與PI3K/AKT/mTOR通路相關的突變基因，包括PIK3CD、PIK3R1和MTOR［6］。新加坡國立癌癥中心2015年的最新數據顯示96%的DLBCL患者高表達PI3Kδ亞型，套細胞淋巴瘤中也高達87%。其他報道編碼p110α的基因PI3KCA在DLBCL中突變率＜10%，而癌癥基因組圖譜（TCGA）在DLBCL項目中的初步數據未發現PIK3的突變。在套細胞淋巴瘤的中，PI3KCA的突變同樣罕見，但是大多數患者PI3KCA中拷貝數增加，從而促進轉錄和信號通路活化［7］。復發套細胞淋巴瘤中擴增更高，并且p110α表達的增加比p110δ更具有預后相關性［8］。而在霍奇金淋巴瘤的前臨床模型中發現p110α表達比P110δ表達更高［9］。PI3K通路的負性調節因子異常同樣可以引起通路的激活。PTEN在包括淋巴瘤在內的人類腫瘤中經常發生突變失活、基因丟失、表觀沉默［10］。在慢性淋巴細胞白血?。–LL）中觀察到PTEN蛋白的表達下調和完全丟失［11］，與較差的預后相關［12］，有報道在近一半的生發中心亞型（GCB）彌漫大B細胞淋巴瘤中發現PTEN蛋白丟失，體外實驗也證實由此引起PI3K/AKT信號通路活性增加及其對PI3K抑制劑的敏感性［12］。套細胞淋巴瘤中也有15%～16%患者發生PTEN蛋白丟失［7-8］，在賽扎里綜合征（sezary syndrome）腫瘤細胞中也常出現［13］。也有一些案例將PI3K的激活歸因于微環境中的異常信號，如CD40配體，或是轉錄后調節因素的異常等。

PI3K下游效應分子AKT的磷酸化同樣反映該信號通路的激活。研究發現在霍奇金淋巴瘤（HL）細胞系中普遍存在pAKT的表達，組織切片中其表達比例也高達63%［14］。在DLBCL中，盡管PI3KCA突變率低，但AKT的磷酸化較常見（52%～72%），同樣說明該通路的激活［15］。另外在DLBCL的多個研究中發現pAKT表達和預后相關，并在晚期病例中高表達［15-17］。套細胞淋巴瘤（MCL）中pAKT的表達水平差異較大，但在一種具有較高侵襲性亞型中，組成性的AKT活化對腫瘤細胞的存活至關重要［18］。外周T細胞淋巴瘤中同樣發現pAKT高表達（49%）提示著預后較差［19］。以上說明pAKT有可能成為淋巴瘤治療重要的預后標志，以此篩選出需要給予更強治療方案的患者。

mTOR可以由前面提到的上游分子激活，也可以因自身的生物學構型改變而活化，在多種淋巴瘤亞型中均較常見。在套細胞淋巴瘤的小樣本研究中發現，mTOR通過調節糖原合成酶激酶3（GSK）-3β控制cyclin D1調控細胞周期的作用是獨立于AKT的。MTOR基因的突變在DLBCL中已有報道，有研究也發現其下游靶點p70S6K過表達［20］，提示了mTOR的激活作用?；羝娼鹆馨土鲋?，同樣存在mTOR活性的增加，并且表達水平與臨床預后呈負相關［21］。

綜上所述，PI3K/AKT/mTOR通路在淋巴瘤中發生過度激活，為靶向抗腫瘤治療提供了理論基礎。

2靶向PI3K/AKT/mTOR通路的藥物

見表1。

2.1 PI3K抑制劑

PI3K抑制劑目前研究最多，經歷了從傳統、廣譜、非選擇性向新型、特異、靶向的轉變。新型廣譜Ⅰ類PI3K抑制劑，例如buparlisib（BKM120）、SAR245408和BAY80-6946均顯示出較小的不良反應和良好的耐受性。在評估SAR245408療效的Ⅰ期臨床試驗中，罕見腹瀉、高血糖、頭痛和淋巴細胞減少等傳統抑制劑誘發的藥物不良反應。在濾泡細胞淋巴瘤（FL）和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）/CLL中進行的Ⅱ期臨床試驗中得到50%的總反應率（ORR）［22］。

鑒于PI3Kδ亞型在惡性和正常淋巴細胞中表達的差異，目前研究較多的特異性抑制劑主要是以P110δ為靶點的idelalisib（CAL-101和GS-1101，靶向p110δ）。體外試驗已經證實了idelalisib對惡性淋巴細胞的誘導凋亡作用，而對正常B淋巴細胞無影響。Ⅰ期臨床試驗中證明idelalisib在目前PI3K抑制劑中毒性最小，單藥總反應率最高（復發惰性淋巴瘤中ORR為67%）。在復發惰性淋巴瘤中idelalisib和美羅華、苯達莫司汀及三者的聯合試驗中，未發現其他不良反應，聯合美羅華組ORR高達85%，第20個月評估無疾病進展生存期（PFS），在所有參加試驗者和有反應者中分別是66%和73%。2014年新英格蘭醫學雜志同時刊登兩項惰性B細胞惡性腫瘤的臨床試驗結果中，一項是在復發難治CLL中開展的idelalisib聯合美羅華的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，結果顯示治療組未達到中位疾病無進展生存期（PFS），對照組為5.5個月，治療組ORR為81%，對照組為13%，12個月總生存率治療組為92%，對照組為80%［23］。另一項是在125例復發難治和對美羅華聯合烷化劑耐藥的惰性淋巴瘤患者中進行的開放標簽研究，總反應率57%（完全緩解率6%），中位反應持續時間為12.5個月。鑒于此，2015年7月23日已經被美國食品與藥品管理局（food and drug administration，FDA）批準用于惰性淋巴瘤和CLL。在復發難治的FL中idelalisib顯示出比先前方案快而持久的反應，并具有一定的安全性。盡管idelalisib在其他惰性淋巴瘤中（SLL、邊緣區淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥）也顯示出可觀的療效，但并非對所有患者有持續的效果，可能和BCR通路（AKT/BTK）的下游信號活化有關，目前與依魯替尼（ibrutinib）等靶向抑制劑聯合的研究尚未進行。

最近一項研究報道了套細胞淋巴瘤中idelalisib的Ⅰ期臨床試驗結果，得到40%（16/40）的反應率，但多數患者早期出現疾病進展而退出，1年的PFS僅22%。英國Barts Cancer Institute報道［8］在MCL中療效不佳或許是因為p110α的激活，尤其在疾病晚期和復發時，其研究方案證實了idelalisib在體內可以抑制BCR介導的PI3K活化，但是不能解除在晚期患者中α亞型引起的組成性PI3K活化。copanlisib是新型的廣譜PI3K抑制劑，能特異性靶向p110α和P110δ亞型，2015年的美國血液病年會（ASH）上報道了其在復發MCL中的Ⅱ期臨床試驗結果，取得了64%的總反應率，期待進一步聯合試驗的結果。

pictilisib（GDC-0941）是結合的p110-α/δ特異性抑制劑，在MCL治療中顯示出一定優勢。套細胞淋巴瘤與正常B細胞、其他類型淋巴瘤相比，p110-α表達水平更高，且存在p110δ依賴的BCR信號活化。體外研究已證明pictilisib對MCL細胞系和原代腫瘤樣本具有比idelalisib更高的活性，同時也發現MCL樣本中PIK3CA/PIK3CD mRNA含量與idelalisib效果呈負相關［8］。因此GDC-0941聯合idelalisib應用于MCL中的臨床試驗有待進一步探索。

IPI-145是特異性靶向催化亞基p110δ和p110γ的雙靶點抑制劑，對B細胞和T細胞惡性腫瘤均有活性，極低濃度時即可顯示出強大的抑制作用。2015年美國血液學年會上Porcu等發布了PI3K抑制劑治療依魯替尼耐藥性疾病的研究成果，6例前期采取依魯替尼治療的CLL患者改用IPI-145。結果顯示：1例部分緩解，5例病情穩定。提示IPI-145可作為BTK替代抑制劑，PI3K抑制劑可能對治療或抑制依魯替尼耐藥性疾病有效。

廣譜或多靶點特異性PI3K抑制劑易干擾野生型PI3K的正常生理作用，尤其是對p110α的抑制已經被證明可干擾胰島素信號傳導，進一步發生胰島素抵抗而升高血糖［24］。但因為P110-α在腫瘤微環境介導生存信號的傳導［25］，在MCL形成中也發揮著重要作用，因此有必要研發不良作用小、活性強的特異性靶向PI3K突變亞型的廣譜或多靶點抑制劑。新一代PI3K抑制劑BYL719，能特異性靶向野生型PIK3CA和突變p110α，已在實體腫瘤中顯示出較好的安全性和療效，未來在淋巴瘤中的效果有待進一步觀察。

2.2 AKT抑制劑

哌立福辛（perifosine）是第一代AKT抑制劑，主要通過影響AKT轉位至細胞膜而發揮抗腫瘤作用。在復發霍奇金淋巴瘤中，哌立福辛和多酶抑制劑索拉菲尼（sorafenib）聯合的Ⅱ期臨床試驗取得了28%的總反應率。鑒于其療效不佳和中等毒性，目前未在淋巴瘤中進行哌立福辛相關臨床試驗。

MK-2206是變構的第二代AKT抑制劑，在多種體外淋巴瘤細胞系和患者組織樣本研究中已顯示出明顯的效果。在復發實體腫瘤Ⅰ期臨床試驗中，常見的不良反應包括皮疹及胃腸道不適，但均可處理。對復發淋巴瘤的臨床試驗已在進行中。

2.3 mTOR抑制劑

雷帕霉素樣抑制劑，常被稱作“rapalogs”，可抑制變構的mTORC1。替西羅莫司（temsirolimus）在復發套細胞淋巴瘤中顯出相對顯著的療效，單藥具有38%的總反應率［26］，聯合美羅華達59%（其中CR為19%），是目前MCL靶向治療中觀察到的最佳反應率?；谝陨蠑祿?，temsirolimus在歐洲被批準為孤兒藥，用于復發套細胞淋巴瘤。temsirolimus在其他NHL（FL、SLL和侵襲性淋巴瘤）和HL的ORR為30%～40%。

新一代的rapalogs如依維莫司（everolimus），作為mTORC1的口服抑制劑已經被美國FDA批準用于復發的腎細胞癌、腦腫瘤、神經內分泌癌和激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者。單藥或聯合給藥在B細胞淋巴瘤和復發霍奇金淋巴瘤中均顯示出一定的臨床療效，2015年Lugano國際惡性淋巴瘤會議展報上報道了在復發難治的FL中idelalisib顯示出比先前方案快而持久的反應，并具有一定安全性。不管在NHL還是HL，單藥或聯合索拉菲尼、組蛋白去乙?；敢种苿℉DAC）或CHOP方案，均顯示中等療效，ORR為30%～40%。美國梅奧診所在ASH上最新報道了依維莫司聯合標準R-CHOP在DLBCL的初始治療中取得96%的CR，這種聯合有可能成為DLBCL的治療首選。

替西羅莫司和依維莫司在淋巴瘤中療效不佳，可能是因為抑制mTORC1而不抑制mTORC2，導致PI3K/AKT反饋性激活［27］?，F在最新一代mTOR抑制劑同時靶向mTORC1和mTORC2，可以防止AKT的代償性磷酸化，對PI3K/AKT/mTOR信號通路的阻遏更為明顯，期待臨床試驗的進一步報道。

3 PI3K/AKT/mTOR信號通路與FASN表達的關系

脂肪酸合成酶（fatty acidsynthase，FASN）在多數正常細胞中不表達或低表達［28］，但在許多人類腫瘤中發現FASN高表達，并與腫瘤細胞的增殖和凋亡密切相關，因此FASN被認為是一種致癌基因。

PI3K/AKT/mTOR信號通路（圖1）［29］在乳腺癌、前列腺癌等實體腫瘤細胞中可調控FASN的表達，但在淋巴瘤中的研究甚少，有報道在DLBCL樣本中表達高達62.6% （162/259），并和p-AKT呈正相關，體外試驗發現FASN抑制劑C75和siRNA可下調p-AKT，并誘導腫瘤細胞凋亡。2015年美國塔夫茨醫療中心報道了DLBCL中FASN 和PI3K信號通路的聯系，并指出靶向抑制脂肪酸代謝有可能成為治療DLBCL的新策略。

表1　臨床試驗階段的主要PI3K/AKT/mTOR抑制劑Table 1 Selected phosphoinositol-3 kinase,AKT,and mTOR inhibitors for preclinical or clinical development

圖1　PI3K信號通路模式圖Figure 1 Schematic of phosphoinositol-3 kinase pathways Extracellular ligands bind to receptor tyrosine kinases,which are subsequently(auto)phosphorylated.The p85 regulatory subunit of PI3K binds to one of these phosphates and activates the p110 catalytic subunit.PI3K removes a phosphate from the donor ATP and binds to the acceptor phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate(PIP2)to generate phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate(PIP3).This action is opposed by PTEN,which dephosphorylates PIP3.PIP3 can recruit activated(phosphorylated)AKT to the membrane.Various downstream substrates are then phosphorylated when PIP3 binds to the PH domain of the activated AKT

4淋巴瘤的精準治療

PI3K/AKT/mTOR信號通路在淋巴瘤中已被證明呈激活狀態，并且靶向該通路的藥物可使部分患者臨床獲益，但目前并未發現某種亞型是初始于該通路驅動，不同亞型、不同個體的療效也有所差別，FASN與該通路相互作用的機制等尚待進一步闡明。

未來的臨床試驗設計應側重于證實PI3K/AKT/mTOR信號通路中的基因表達-蛋白磷酸化模式與臨床預后的關系。二代測序技術在識別實體腫瘤中PI3K通路驅動基因和尋找治療敏感靶點上顯示出一定的潛力。當然，在應用于淋巴瘤時，為避免數據來自浸潤的良性免疫細胞，需要專業技術從活檢樣本中獲得足夠的細胞量，準確定位淋巴瘤中PI3K/AKT/mTOR信號通路的異常位點，設計合理的聯合用藥，是有效治療淋巴瘤的保證。相信隨著對腫瘤生物學和藥效學機制認識的提高，可以對包括淋巴瘤在內的PI3K/Akt/mTOR通路驅動的腫瘤患者進行更好的個體化治療，以實現腫瘤的精準化治療。

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（2015-12-15收稿）（2016

-01-29修回）

（編輯：鄭莉校對：孫喜佳）

劉慧專業方向為淋巴瘤的基礎與臨床研究。E-mail：liuhui2222@126.com

·綜述·

作者簡介

通信作者：張明智mingzhi_zhangl@163.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.05.388

作者單位：鄭州大學第一附屬醫院腫瘤內科（鄭州市450000）