組織細胞肉瘤診治的研究進展

潘國政　徐教邦　綜述　袁慶忠　審校

?

組織細胞肉瘤診治的研究進展

潘國政徐教邦綜述袁慶忠審校

摘要組織細胞肉瘤（histiocytic sarcoma，HS）是一種發病率較低的組織細胞性淋巴瘤，其發病隱匿，無特異臨床表現及影像學表現，且進展迅速，多數患者確診時已廣泛擴散。目前對HS的診斷多依據其核仁顯著，核分裂象多見的形態學表現及至少表達CD68、CD163、溶菌酶中一種的免疫組織化學表現。手術切除、放、化療是HS較為常見的治療方式，但目前尚無療效確切、統一的治療方案，且預后較差。本研究主要是針對HS的病理研究、診斷、治療和預后進行綜述。

關鍵詞組織細胞肉瘤診斷病理學表現

Progress on diagnosis and treatment of histiocytic cell sarcoma

Guozheng PAN,Jiaobang XU,Qingzhong YUAN
Correspondence to:Qingzhong YUAN;E-mail:dyyqz@126.com
Department of Hepatobiliary Surgery,Shengli Petroleum Central Hospital,Dongying 257034,China

Abstract Histiocytic sarcoma is a rare kind of histiocytic lymphoma with an undetectable onset,no specific clinical and imaging manifestations,and rapid progression.At diagnosis,the histiocytic sarcoma has already spread significantly in most patients.The diagnosis of histiocytic sarcoma depends on the basis of its mitotic figures and at least expression of one of the following:CD68,CD163,and lysozyme.Operation excision,radiotherapy,and chemotherapy are currently the more common treatment methods for histiocytic sarcoma.However,no unified curative and treatment standard exists,and prognosis is poor.This review summarizes the diagnosis and treatment of histiocytic sarcoma.

Keywords:histiocytic sarcoma,diagnosis,pathologic features

組織細胞肉瘤（histiocytic sarcoma，HS）是單核巨噬細胞系統的組織細胞惡性增殖性疾病，其最早被認為是淋巴造血組織惡性腫瘤的一種罕見類型，因其形態學表現與彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、間變大細胞淋巴瘤（ana?plastic large cell lymphoma，ALCL）等非霍奇金淋巴瘤相似，故在分子遺傳學技術和免疫組織化學染色等技術應用之前又被稱為組織細胞淋巴瘤［1］。

1定義和組織起源

瑞士學者Methe于1970年首次報道了的病理形態并提出組織細胞肉瘤的概念，根據播散性和局限性生長方式的不同，將其分為惡性組織細胞增多癥和真性組織細胞性瘤［2］。HS在WHO淋巴造血系統分類2008年版中，因其具備成熟組織細胞惡性增生的形態學及免疫表型表現，表達CD68、CD163、溶菌酶當中一種或一種以上的免疫標志，區別于其他濾泡樹突狀細胞瘤、朗格漢斯細胞肉瘤等惡性腫瘤形態學及免疫表型特點，將其歸類于樹突細胞及組織細胞腫瘤，并分類為其中一種獨立的罕見疾?。?-4］。與組織細胞和樹突細胞腫瘤相似，HS同樣起源于巨噬細胞及其輔助細胞［5］。

2臨床特征

目前國內外HS研究多以個案報道為主，其發病年齡廣泛，中位年齡46歲，男性多于女性［5-6］。臨床表現缺乏特異性，累及淋巴結、皮膚或結外其他部位者各占1/3，其發病可表現為單個腫物或多個融合，但多以單發為主。不同部位表現不一，皮膚可表現為位于軀干、四肢的皮疹、孤立性的多個皮下腫物；淋巴結外器官累及胃腸道，臨床表現為腸梗阻；累及骨可有溶骨性表現；部分患者臨床表現為全身播散性，其多以發熱、肝脾腫大及消瘦為主要臨床表現［7-8］。Yaman等［9］認為PET-CT目前對評估HS病變范圍、進展、檢測淋巴結擴散情況、指導治療（決定活組織檢查、評估手術切除范圍）及評估預后方面均較CT效果好，但并不能對其臨床診斷提供確切的指導意義。由于本病臨床及影像學表現均無明顯特異，難以鑒別，故其診斷多依賴其病理學表現［10］。

3病理學特征

3.1形態學

病理組織學上腫瘤主要由彌漫性增生的非黏附性生長大細胞構成（＞20 μm），瘤細胞形態可一致，但多數情況下表現為多形性，排列松散，細胞邊界清［11］。病理組織學形態可見其細胞胞質豐富，表現嗜酸性，常伴有微空泡；細胞核大，核仁明顯，呈圓形、橢圓形，染色質可為空泡狀，可見核分裂象；細胞周圍表現可以伴有類似嗜血細胞綜合征，即HS細胞間見夾雜大量小淋巴細胞、漿細胞、兩性組織細胞和嗜酸性細胞等反應性細胞［12］。電鏡下見瘤細胞胞質豐富，有很多溶酶體，細胞自噬現象明顯，無Birbeck顆粒和細胞連接［13-14］。蘇木精-伊紅染色（H&E）可能難與DLBCL和ALCL鑒別，因此單純通過H&E并不能確診HS，免疫組織化學與分子遺傳學技術在其診斷中發揮重要作用。

3.2免疫組織化學及分子病理學

細胞表達一種或多種組織細胞抗原，如CD68、CD163及溶酶體等。根據目前HS患者報道的免疫組織化學結果顯示，所有病例均表達CD68，94%患者表達溶酶體，33%表達S-100，而不表達CD1a、CD21、CD35。HS腫瘤細胞可不同程度地表達LCA（CD45）、CD117、HLA-DP、CLCA、CD45RO［15］。CD163作為一種特異性標志物，因其只在HS、伴有巨大淋巴結病的竇組織細胞增生癥（rosai-dorfman disease）、部分可顯示組織細胞增生分化的軟組織病變及朗格漢斯細胞增生癥中表達，而在其他造血系統腫瘤、皮膚腫瘤如黑色素瘤等均無表達，可協助辨別單核細胞及組織細胞來源，確定其良惡性［16］；組織細胞中溶酶體活性豐富，生當細胞發自噬，溶酶體內堿性磷酸酶和非特異性酯酶發揮其作用。但由于吞噬現象增加，溶酶體消耗，活性逐漸下降，因此導致有報道HS中不表達CD68［17］；溶酶體在其他血液學腫瘤中多表現為彌漫陽性，而HS中，其多表現為顆粒狀陽性染色于高爾基體區［18-19］。如診斷缺乏足夠的免疫標記證據時，T細胞受體基因及Ig基因分析等分子遺傳學技術可協助診斷［19-20］。

4　診斷

目前對HS的診斷主要是依據其臨床表現、細胞形態學、免疫表形特征、流式細胞儀檢測及分子遺傳特征等，其診斷標準：1）腫瘤細胞形態學表現為胞質豐富，核分裂現象顯著，可伴有嗜血現象［11］。2）至少表達CD68、CD163及溶菌酶當中一種或一種以上組織細胞標志，同時可有CD13、CD14、CD11c和Mac387等免疫功能應答，可表達LCA、CD45RO、HLA-DP、CD4、CD43等淋巴細胞標志物，S-100弱陽性或局灶陽性，且不表達樹突細胞標志物（CD1a、CD21、CD35）、髓系標記物、小結樹突細胞標志物、CD30及Birbeck顆粒［15-17］。3）對B細胞和T細胞無特異性標志反映。4）無克隆性受體蛋白和T細胞受體基因［20］。

5鑒別診斷

需與以下幾種形態學相似病變相鑒別：1）大細胞淋巴瘤：包括DLBCL和ALCL，在形態學上有時與HS難以區分困難，后兩者B與T淋巴細胞標記陽性，而CD68陰性。2）指狀突樹突細胞肉瘤：此腫瘤瘤細胞為圓形、卵圓形與梭形，編制狀與漩渦狀排列，S-100蛋白多數強陽性，瘤細胞以梭形為主，電鏡觀察可見指狀突。3）濾泡樹突細胞肉瘤（FDCS）：當FDCS為炎性假瘤樣型時，由于其內有較多林巴細胞、漿細胞及組織細胞反應，瘤細胞異型性不明顯需要與HS鑒別，后者CD21、CD23、CD35陽性，而CD68陰性。4）粒細胞肉瘤：此腫瘤由于原始粒細胞組成，有時不易與HS鑒別，注意尋找腫瘤內有無幼稚的嗜酸性粒細胞，MPO免疫組織化學染色有助于鑒別。需要注意的是粒細胞肉瘤和HS均可表達CD68的一種抗體KP-1，但前者不表達CD68的另一種抗體PG-M1。5）轉移性癌和惡性黑色素瘤：此兩種腫瘤在形態學上有時可易與HS混淆，應用免疫組織化學染色分別表達角蛋白和HMB45，不表達單核巨噬細胞抗原，可予以鑒別［21-22］。

6治療及預后

HS是一類侵襲性較強的腫瘤，治療的反應性差（生存期為2～15個月），早期診治至關重要。HS療效與多種因素有關，腫瘤部位、大小和分期是其重要因素，如HS在中樞性神經系統中進展迅速，平均生存期為6周，在肝及胃腸等播散性病變經局灶手術切除及相應放、化療后病變轉規不良，生存期為0.5～36個月［18］；局限性腫瘤經手術及化療后預后相對較好，Narita等［23］報道了4例治療后生存期為3～13年。

目前，根據患者病情局灶手術切除、放、化療是目前HS較為常見治療方式，但尚無療效確切、統一的治療方案。對于腫瘤局限，手術耐受性好的患者，手術仍然是首選治療策略；放療能有效控制病情，目前其劑量及周期無明確標準；化療方案多沿用淋巴瘤治療方案，選用ICE（環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）或CHOP（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）治療方案，多療效不佳，只有40%患者CHOP方案治療有效，總體生存期4～24個月［24］。國內亦有對采用CHOP方案反應差的患者采用GDP（吉西他濱+順鉑+地塞米松）方案，腫瘤進展得到有效控制，隨訪13個月未現明顯進展。Tsujimura等［25］對4例不同原發部位的HS患者免疫組織化學檢測證實這些病例不同程度表達血管增生相關的因子，如VEGFR、VEGFC、PDGFR等，根據免疫表型不同，應用化療配合不同的血管生長因子抑制劑，其生存期2～24個月，證明靶向藥物（如索拉非尼可作用于VEGFR2/3/β）配合化療對HS患者可能起到一定作用。Gergis等［26］研究提示，經大量細胞學實驗研究和部分相應臨床驗證后，同種基因的造血干細胞移植及使用鎮靜劑沙立度胺對HS治療起到一定療效。

7　結語

由于HS發病率低，且疾病進展較快，術前診斷困難，療效難以確定，對于該病的研究多停留于基礎實驗研究方面，缺乏大量的臨床研究論證。目前對其診斷及治療多沿用淋巴瘤方案，尚缺乏大規模療效觀察及統一治療標準。探討細胞免疫治療新技術發展及如何提高術前HS診斷率仍是未來HS研究的方向。

參考文獻

[1]Takahashi E,Nakamura S.Histiocytic sarcoma:an updated literature review based on the 2008 WHO classification[J].J Clin Exp Hematop,2013,53(1):1-8.

[2]Guan ZY,Feng YF,Hou YY.Primary signet-ring cell-like histiocytic sarcoma arising in stomach:report of a case[J].Chin J Path,2012,41(11):772-773.

[3]Dalia S,Shao H,Sagatys E,et al.Endritic cell and histiocytic neoplasms:biology,diagnosis,and treatment[J].Cancer Control,2014,21(4):290-300.

[4]Yamamoto S,Tsukamoto T,Kanazawa A,et al.Laparoscopic splenectomy for histiocytic sarcoma of the spleen[J].World J Gastrointest Surg,2013,5(4):129-134.

[5]Pakravan A,Bhatia R,Oshima K,et al.Histiocytic sarcoma:the first reported case of primary esophageal involvement.The american journal of gastroenterology[J].Am J Gastro,2014,109(2):291-292.

[6] Heath JL,Fnp SEB,Gaca AM,et al.Analysis of recurrence pattern and its influence on survival Successful treatment of pediatric histiocytic sarcoma using abbreviated high-risk leukemia chemotherapy[J].Pediatric Blood&Cancer,2014,61(10):1874-1876.

[7]Jiang QM,Zhou WW,Song R,et al.Histiocytic sarcoma:a clinicopathologic study of four cases[J].Chin J Hema,2012,33(9):751-755.[姜青明,周文文,宋容,等.組織細胞肉瘤四例臨床病理學分析[J].中華血液學雜志,2012,33(9):751-755.]

[8]Dvorak LA,Hart MK,Cioc AM,et al.Histiocytic sarcoma in the bronchoalveolar lavage fluid[J].Diagn Cytopathol,2013,41(11):965-970.

[9]Yaman E,Ozturk B,Erdem O,et al.Histiocytic sarcoma:PET-CT evaluation of a rare entity[J].Annals of nuclear medicine,2008,22(8):715-717.

[10]Xu JB,Hao L,Yuan QZ.A case report of hepatic histiocyticSarcoma[J].Chin J Hepato,2015,21(9):619.[徐教邦,郝龍,袁慶忠.肝臟組織細胞肉瘤一例[J].中華肝膽外科雜志,2015,21(9):619.]

[11]Johnson RL,Boisot S,Ball ED,et al.A case of interdigitating dendritic cell sarcoma/histiocytic sarcoma-a diagnostic pitfall[J].Int J Clin Exp Pathol,2014,7(1):378-385.

[12]Hanaoka T,Jingu K,Tochigi T,et al.A Case of G-CSF-Producing Histiocytic Sarcoma of the Stomach[J].International Surgery,2015,100(3):568-573.

[13]Thakkar P,Pease AP,Guiot LP,et al.What is your diagnosis? Disseminated histiocytic sarcoma[J].J Am Vet Med Assoc,2013,243(9):1255-1257.

[14]Cruz-Chacon A,Mathews J,Ayala E.Transplantation in rare lymphoproliferative and histiocytic disorders[J].Cancer Control,2014,21(4):335-342.

[15]Nangal JK,Kapoor A,Narayan,et al.A case of CD68 negative histiocytic sarcoma of axilla masquerading as metastatic breast cancer[J].J Surgery Case Report,2014,16(7):71-75.

[16]Chen CJ,Williams EA,McAneney TE,et al.Histiocytic sarcoma of the cavernous sinus:case report and literature review[J].Brain Tumor Pathol,2015,32(1):66-71.

[17]Ldbaih A,Mokhtari K,Emile JF,et al.Dramatic response of a BRAF V600E-mutated primary CNS histiocytic sarcoma to vemurafenib[J].Neurology,2014,83(16):1478-1480.

[18]VanderHart DJ,Reese DJ,Greenberg SM.What is your diagnosis? Histiocytic sarcoma[J].J Am Vet Med Assoc,2014,244(8):899-890.

[19]Yue ZY,Dong YG,Li WX.A case report of hepatic histiocyticSarcoma[J].Chin J Pathol,2015,44(10):765-767[岳振營,董艷光,李文雪.原發性肝臟組織細胞肉瘤一例[J].中華病理學雜志,2015,44(10):765-767.]

[20]Laviv Y,Zagzag D,Michowitz S,et al.Primary central nervous system histiocytic sarcoma[J].Brain tumor pathology,2013,30(1):192-195.

[21]Miyabe K,Masaki A,Nakazawa T,et al.Histiocytic Sarcoma of the Bile Duct[J].Internal medicine,2014,53(7):707-712.

[22]Schlick K,Aigelsreiter A,Pichler M,et al.Histiocytic sarcoma-targeted therapy:novel therapeutic options? A series of 4 cases[J].Onkologie,2012,35(7-8):447-450.

[23]Narita K,Noro R,Seike M,et al.Successful treatment of histiocytic sarcoma and concurrent HIV infection using a combination of CHOP and antiretroviral therapy[J].Internal Medicine,2013,52(24):2805-2809.

[24]Asada H,Tomiyasu H,Goto-Koshino Y,et al.Evaluation of the drug sensitivity and expression of 16 drug resistance-related genes in canine histiocytic sarcoma cell lines[J].Internal Medicine,2015,77(6):677-684.

[25]Tsujimura H,Miyaki T,Yamada S,et al.Successful treatment of histiocytic sarcoma with induction chemotherapy consisting of doseescalated CHOP plus etoposide and upfront consolidation autotransplantation[J].International Journal Of Hematology,2014,100(5):507-510.

[26]Gergis U,Dax H,Ritchie E,et al.Autologous hematopoietic stemcell transplantation in combination with thalidomide as treatment for histiocytic sarcoma:a case report and review of the literature.Journal of clinical oncology[J].2011 Apr 1;29(10):251-253.

（2015-09-15收稿）

（2016-01-16修回）

（編輯：楊紅欣校對：孫喜佳）

潘國政專業方向為臨床消化道腫瘤診治。E-mail：zxyypgz@126.com

作者簡介

通信作者：袁慶忠dyyqz@126.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.05.030

作者單位：勝利油田中心醫院肝膽外科（山東省東營市257034）