二甲胺四環素對≥8歲MRMP患兒的療效觀察

張慶橋

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二甲胺四環素對≥8歲MRMP患兒的療效觀察

張慶橋

【摘要】目的探討二甲胺四環素治療8歲以上的大環內酯類抗藥性肺炎支原體肺炎(MRMP)患兒的臨床效果。方法兒科收治的57例經PCR檢測確診的MRMP患兒隨機分為二甲胺四環素組(28例)和克拉霉素組(29 例)，比較2組患兒的臨床癥狀緩解時間、臨床療效差異。結果二甲胺四環素組患兒的48 h內退熱率顯著高于克拉霉素組，平均發熱時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、住院時間顯著的低于克拉霉素組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療后2組患兒的TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10因子較治療前均顯著的降低(P＜0.05)，二甲胺四環素組降低效果較克拉霉素組更加顯著(P＜0.05)。治療后2組患兒的MP DNA拷貝數均顯著的降低較治療前(P＜0.01)，治療后二甲胺四環素組的MP DNA拷貝數顯著低于克拉霉素組(P＜0.01)。二甲胺四環素組總有效率為96.43%顯著高于克拉霉素組的75.85%，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論克拉霉素對MRMP患兒有一定的療效，但二甲胺四環素治療8歲以上的MRMP患兒效果更加顯著。

【關鍵詞】二甲胺四環素;大環內酯類抗藥性肺炎支原體肺炎;治療結果

肺炎支原體(mycoplasmal pneumonia，MP)感染是引發兒童呼吸系統疾病與全身性病變常見的病因，是一種兒科呼吸系統感染常見的非典型病原體［1］。呼吸不暢、氣息喘促、發熱是其主要臨床病癥，嚴重影響小兒的身體健康。臨床常使用大環內酯類藥物治療MP患兒，但療效較差，長期使用會引發大環內酯類抗藥性肺炎支原體肺炎(macrolide-resistant mycoplasmal pneumonia，MRMP)，增加臨床治療難度?？死顾貫榉窝椎某Ｒ幱盟?，在短期內能緩解病癥，但對炎性介質與MP的改善效果不顯著［2］。二甲胺四環素是一種廣譜抗菌的四環素類抗生素，具有較強的抑菌性，尤其是對MP。本研究對我院兒科收治的57例經PCR檢測確診的MRMP患兒分別實施克拉霉素與二甲胺四環素治療，對比分析其臨床癥狀緩解時間與臨床療效差異性。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院兒科2010年1月至2014 年12月收治的57例經PCR檢測確診的MRMP，患兒隨機分為二甲胺四環素組(28例)和克拉霉素組(29 例)。二甲胺四環素組:男17例，女11例;年齡8～14歲，平均年齡(10.3±1.7)歲;病程2～8 d，平均病程(5.4±2.7) d;23S rRNA各位點突變比例: A2063G 21例，A2063T 4例，A2063C 2例，A2064G 1例?？死顾亟M:男17例，女12例;年齡8～14歲，平均年齡(10.1±1.7)歲;病程2～7 d，平均病程(5.1±2.5) d，23S rRNA各位點突變比例: A2063G 22例、A2063T 3例、A2063C 2例、A2064G 2例。2組患兒年齡、性別比、病程及突變位點構成差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準:①肺炎的診斷參考《社區獲得性肺炎的診斷和治療指南》［3］中的診斷標準進行診斷;②患兒臨床表現主要為咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難、呼吸音異常，結合胸片改變進行輔助診斷;③檢測患兒的MP抗體滴度，聚合酶連反應對患兒鼻炎分泌物進行檢測，確診患兒是否為MRMP;④年齡≥8歲;⑤本研究獲得我院醫學倫理委員會的批準、與所有參與研究的患兒的監護人均簽訂知情同意書。

1.2.2排除標準:①非MRMP患兒;②年齡＜8歲的患兒;③合并有嚴重的心、肝、腎、肺功能障礙的患兒;④合并先天性缺陷性疾病的患兒;⑤對本研究治療藥物嚴重不良反應的患者。

1.3治療方法克拉霉素組患兒口服克拉霉素(上?，F代制藥股份有限公司) 0.25 g/次，3次/d。二甲胺四環素組口服二甲胺四環素(惠氏制藥有限公司)，2次/d，0.1 g/次。2組患兒共接受2周的治療。

1.4檢測指標抽取所有患兒治療前與治療2周后的5 ml空腹靜脈血，置于不抗凝試管內凝固后，放置80-2臺式離心機(4 000 r/min，購自上海醫療器械有限公司)進行10 min離心，分離血清保存于－20℃冰箱中待檢。使用酶聯免疫吸附法(ELISA)方法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)，試劑盒購自北京邦定生物醫學公司，酶標儀型號為RT-6500酶標儀，購自上海中庸檢驗設備有限公司。

1.5觀察指標比較2組患兒用藥后48 h內退熱患兒數量、用藥后平均發熱時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、住院時間的差異;比較2組患兒治療前與治療96 h后的TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10的變化情況;比較2組患兒治療前、治療96 h后的MP DNA拷貝數的變化差異;比較2組患兒治療2周的臨床療效差異。

1.6療效判斷治愈:經過2周治療，患兒體溫完全恢復正常且穩定，咳嗽消失，肺部X線檢查炎癥完全吸收;好轉:經過2周治療，患兒的體溫完全恢復正常且穩定，咳嗽等臨床癥狀較治療前顯著的減輕，肺部X線檢查炎癥部分吸收;無效:經過治療，患兒的臨床癥狀、體征完全無好轉甚至加重?？傆行?治愈+好轉。

1.7統計學分析應用SPSS 18.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.12組患兒臨床癥狀緩解情況二甲胺四環素組患兒48 h內退熱率顯著高于克拉霉素組，平均發熱時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、住院時間顯著低于克拉霉素組，差異均有統計學意義(P＜0.05或＜0.01)。見表1。

表1　2組患兒臨床癥狀緩解情況　±s

表1　2組患兒臨床癥狀緩解情況　±s

組別　48 h內退熱［例(%)］平均發熱時間(d)咳嗽消失時間(d)肺部啰音消失時間(d)住院時間(d)二甲胺四環素組(n=28)　25(89.29)1.8±0.6　4.7±2.3　6.2±2.7　9.5±3.2克拉霉素組(n=29)　16(55.17)　2.4±0.8　6.9±2.8　9.8±2.9　13.4±2.7 t (χ2)值8.211　3.195　3.235　4.846　4.98 P值0.004　0.013　0.012?。?.01?。?.01

2.22組患兒炎性因子變化情況治療前二甲胺四環素組和克拉霉素組的TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10因子比較差異均不具有統計學意義(P＞0.05) ;治療后2組患兒的TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10因子較治療前均顯著的降低(P＜0.05)，二甲胺四環素組降低效果較克拉霉素組更加顯著(P＜0.05)。見表2。

表2　2組患兒炎性因子變化情況　pg/ml±s

表2　2組患兒炎性因子變化情況　pg/ml±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與克拉霉素組比較，#P＜0.05

組別　TNF-αIL-6　IL-8　IL-10二甲胺四環素組(n=28)治療前　29.14±1.52　20.58±1.37　27.83±1.95　19.62±1.72治療96 h后　11.36±1.20* #8.92±1.06* # 10.75±1.14* #9.52±1.09* #克拉霉素組(n=29)治療前　28.96±1.60　20.04±1.45　27.28±1.77　19.15±1.68治療96 h后　14.39±1.52* 14.96±1.73*　17.65±1.68* 15.97±1.63*

2.32組患兒MP DNA拷貝數變化情況治療前2組患兒MP DNA拷貝數差異無統計學意義(P＞0.05)，治療后2組患兒MP DNA拷貝數較治療前均顯著降低(P＜0.01)，治療后二甲胺四環素組的MP DNA拷貝數顯著低于克拉霉素組(P＜0.01)。見表3。

表3　2組患兒MP DNA拷貝數變化情況×104DNA拷貝數，±s

表3　2組患兒MP DNA拷貝數變化情況×104DNA拷貝數，±s

組別　治療前　治療96 h后　t值　P值二甲胺四環素組(n=28)6.85±0.84　1.24±0.62　28.759?。?.01克拉霉素組(n=29)　6.67±0.72　3.83±0.81　14.003?。?.01 t值0.87　13.585 P值0.418?。?.01

2.42組患兒療效比較二甲胺四環素組總有效率為96.43%顯著高于克拉霉素組的75.85%，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4　2組患兒療效比較　例(%)

3　討論

MP感染誘發的肺炎是兒童最為常見的一種慢性呼吸道疾病，好發于學齡兒童，約占小兒肺炎的20%［4］。MP是介于細菌與病毒間能獨立生活的無細胞壁的最小微生物，可以通過呼吸道飛沫傳播，吸附在患者呼吸道黏膜表面或上皮細胞，對患者肺部直接造成損害，誘發呼吸道感染、支氣管炎與支原體肺炎等呼吸道疾?。?］。由于MP含有大量的RNA與DNA，無細胞壁，具有高度多態性，故此，對于作用于細胞壁的抗生素不敏感，對干擾蛋白合成及作用于膽固醇的抗菌藥物較為敏感，形成MRMP［6］。臨床合理使用抗生素可以縮短患兒病程，減少并發癥發生，克拉霉素作為臨床治療肺炎的常用藥物，是大環內酯類藥物一種，能夠緩解患兒的臨床病癥，阻止病情發展，但對炎性介質與MP支原體的改善效果不顯著，遠期療效有限［7］。

二甲胺四環素也被稱為米諾環素，是廣譜抗菌的四環素類抗生素的一種，與同類藥物相比，具有更廣的抗菌譜，抑菌活性強［8，9］。藥理學分析，二甲胺四環素能夠特異性與核糖體30 S亞基的A位置相結合，對氨基酰-tRNA在A位置的聯結產生抑制性，阻止肽鏈增長，影響蛋白質合成，產生抗菌作用，清除MP支原體［10－12］。與克拉霉素相比，二甲胺四環素口服后對細胞組織的穿透力強，組織中濃度高于血藥濃度，細胞內濃度大于細胞外濃度，有利于抑制與清除病菌［13］。該藥物的生物利用度高，半衰期適中，對患兒腸胃道刺激較小，患兒耐受性良好，可以長期使用［14］。本研究中，治療后2組患兒的TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10因子較治療前均顯著降低(P＜0.05)，二甲胺四環素組降低效果較克拉霉素組更加顯著，且治療后二甲胺四環素組的MP DNA拷貝數顯著低于克拉霉素組(P＜0.05)。這說明二甲胺四環素可以有效增強內皮細胞、平滑肌細胞與溶酶體膜的穩定性，抑制免疫反應與抗體合成，減輕抗原抗體結合時激發的酶促過程，抑制支氣管收縮物質的合成，降低平滑肌的收縮反應。本研究還發現，二甲胺四環素組患兒的48 h內退熱例數率顯著高于克拉霉素組，且平均發熱天數、咳嗽消失時間、肺部啰音消失、住院時間顯著的低于克拉霉素組。接受治療后二甲胺四環素組患兒的治療有效率顯著的高于克拉霉素組患兒。這表明肺炎支原體肺炎患兒營養二甲胺四環素治療的臨床療效顯著性優越于克拉霉素，能夠抑制內源性致痙攣物質的釋放，緩解內源性介質引起的水腫，提高支氣管黏膜纖毛上皮廓清能力，降低氣道高反應，改善患兒肺功能，快速緩解患者的臨床病癥，縮短住院時間，這一結果與相關文獻報道［15］一致。

綜上所述，與克拉霉素相比，二甲胺四環素治療8歲以上的MRMP患兒的臨床療效更加顯著，縮短臨床癥狀的緩解時間，清除炎性因子，降低MP DNA拷貝數，值得臨床應用與發展。

參考文獻

1吳風棟，胡勇，陳堅強.克拉霉素與阿奇霉素治療小兒支原體肺炎臨床對照觀察.兒科藥學雜志，2012，18:4-6.

2王永霞，楚冬梅，姚玲，等.米諾環素聯合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療難治性肺炎支原體肺炎療效觀察.山東醫藥，2013，53:52-54.

3中華醫學會呼吸病學分會.社區獲得性肺炎的診斷和治療指南.全科醫學臨床與教育，2007，5:358-359，369.

4 Kurai D，Nakagaki K，Wada H，et al.Mycoplasma pneumoniae extract induces an IL-17-associated inflammatory reaction in murine lung: implication for mycoplasmal pneumonia.Inflammation，2013，36:285-293.

5陽愛梅，宋建輝，黃榕，等.1026例兒童肺炎支原體感染及耐藥情況分析.中國當代兒科雜志，2013，15: 522-525.

6曹博淦.克拉霉素對小鼠肺炎支原體感染模型IL-6，IFN-γ，IL-5水平的影響.廣西醫學，2013，35: 1314-1316.

7 Woolley LK，Fell S，Gonsalves JR，et al.Evaluation of clinical，histological and immunological changes and qPCR detection of Mycoplasma hyopneumoniae in tissues during the early stages of mycoplasmal pneumonia in pigs after experimental challenge with two field isolates.Veterinary Microbiology，2012，161:186-195.

8楊雪，秦選光，辛德莉.鹽酸米諾環素治療小兒肺炎支原體肺炎的臨床觀察.中國病案，2013，14:66-68.

9陳愉.米諾環素.中華結核和呼吸雜志，2015，37:429.

10李惠玲.鹽酸二甲胺四環素軟膏治療牙周病的臨床療效分析.現代預防醫學，2012，39:2387-2388.

11李群，李建儒，曹生龍，等.二甲胺四環素在蛛網膜下腔出血中保護作用的研究.浙江醫學，2014，38:193-196.

12姜元新，孫玉榮.鹽酸二甲胺四環素軟膏治療牙周病的臨床療效觀察.數理醫藥學雜志，2015，28:1358-1359.

13易巧玲.米諾環素輔助治療難治性肺炎支原體肺炎的療效分析.臨床肺科雜志，2013，18:1199-1201.

14侯尚文，許走，史大偉.阿奇霉素-米諾環素轉換療法治療肺炎支原體肺炎的療效.實用兒科臨床雜志，2012，27:1760-1762.

15林魯飛，盧維城，吳艷洪.大環內酯類，二甲胺四環素，妥舒沙星對大環內酯類抗藥性兒童肺炎支原體肺炎療效與抗菌作用的對比研究.中國生化藥物雜志，2014，34:27-29.

·論著·

Therapeutic effects of minocycline on MRMP in children over 8 years

ZHANG Qingqiao.
People＇s Hospital of Shanting District，Shandong，Zaozhuang 277200，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the therapeutic effects of minocycline on macrolide resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia (MRMP) in children over 8 years.Methods Fifty－seven patients with MRMP who were diagnosed definitely by PCR in Department of Pediatrics of our hospital were randomly divided into two groups: minocycline group (n=28) and clarithromycin group (n=29).The relief time of clinical symptoms and therapeutic effects were observed and compared between two groups.Results The pyretolysis rate within 48 hours in minocycline group was significantly higher than that in clarithromycin group，however，the average fever days，extinction time of cough，extinction time of pulmonary rales and hospitalization time in minocycline group were significantly lower than those in clarithromycin group (P＜0.05).After treatment the levels of TNF-α，IL-8，IL-6，IL-10 were significantly decreased in both groups，as compared with those before treatment (P＜0.05)，furthermore，the decrease degree in minocycline group was more obvious than that in clarithromycin group (P＜0.05).After treatment，the copy number MP DNA in both groups was significantly lower than that before treatment (P＜0.01)，furthermore，the copy number MP DNA in minocycline group was significantly lower than that in clarithromycin group (P＜0.01).Besides the total effective rate (96.43%) in minocycline group was significantly higher than that (75.85%) in clarithromycin group (P＜0.05).ConclusionClarithromycin has certain therapeutic effects on MRMP，however，minocycline has more obvious therapeutic effects on MRMP in children over 8 years.

【Key words】minocycline; macrolide resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia; therapeutic effects

(收稿日期:2015－09－14)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.005

【中圖分類號】R 563.12

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 05－0659－03

作者單位: 277200山東省棗莊市山亭區人民醫院