1例46，XX，男性性反轉綜合征新生兒病例報告及文獻回顧

葉圣龍 張愛青 魏瑗 趙揚玉 王永清

(北京大學第三醫院 婦產科，北京 100191)

46，XX，男性性反轉綜合征(46，XX，male sex reversal syndrome)是一類性別分化異常導致的罕見疾病?；颊呷旧w核型為46，XX，但性腺為睪丸，第二性征男性表型，體內也沒有子宮、輸卵管及卵巢。雖有男性表型，但因缺乏正常Y染色體，患者可表現為無精及不同程度的性腺發育不全，如幼稚陰莖、尿道下裂。本病以補充雄激素促進第二性征發育、維持性欲為治療原則。既往病例多因患者成年后生精功能障礙引發原發性不育就醫，最終確診，幾乎沒有通過產前診斷在新生兒期識別并確診的報道。而本例患者，因孕期超聲可疑外生殖器異常，通過羊水穿刺完善核型檢查，初步診斷本病，最終對新生兒復查，確診本病?；仡櫛静》肿由飳W機制后，基于本病例我們重點介紹本病產前超聲診斷、遺傳學診斷等產前診斷的可行性和局限性。

1 臨床資料

1.1 孕婦孕期一般情況 孕婦32歲，孕期規律產檢。早孕期因先兆流產口服地屈孕酮兩周;孕7+1周診斷亞臨床甲狀腺功能減退，口服左甲狀腺素鈉片控制甲狀腺功能正常。孕期胎兒發育符合孕周，孕16+周唐氏篩查低風險(1∶1500)。孕25周OGTT試驗結果正常。孕30周胎兒超聲心動檢查，結果正常。

孕39+周自然臨產入院，經陰道順產一活嬰，產程順利?；純撼錾w重3340g，身長48cm，Apgar評分均10分。

孕婦為經產婦，曾于2012年孕足月自然分娩一男嬰，3030g，健康。

1.2 胎兒外生殖器宮內診斷相關檢查 孕22+周產檢超聲未提示異常;孕31+周超聲提示胎兒外生殖器異常。超聲表現為:未探及正常形態外生殖器結構，可顯示陰囊及左側陰囊內睪丸，右側陰囊小，呈條狀中等回聲，內未探及睪丸，短小彎曲的陰莖位于分裂的陰囊之間，符合部分型陰莖陰囊轉位、尿道下裂表現(圖1)。

孕31～34周時，孕婦曾于4家三甲醫院復查超聲，均提示外生殖器形態異常，有一家醫院診斷考慮“胎兒左側陰唇內見非均質偏強回聲，大小約1.2 cm×0.5cm，胎兒外生殖器左側形態異常，考慮‘左側斜疝’可能”。

該孕婦于孕32+周行臍帶血穿刺查SNP(單核苷酸多態性)及染色體核型均提示為46，XX，充分向孕婦及家屬告知目前產前診斷的局限性和臨床預后的不確定性，夫妻雙方表示充分知情，要求繼續妊娠。

1.3 新生兒相關檢查 新生兒查體:心、肺、腹及神經系統查體未見異常。會陰區左側可見一囊袋樣物，內可觸及一囊性結構，大小約1.0 cm×1.0cm，活動好。右側可見疑似陰囊樣結構，未觸及睪丸;會陰區正中可見長約1.0cm的陰莖，陰莖頭端未見尿道口，陰莖系帶中央可見尿道開口，排尿通暢，肛門通暢(圖2)。

圖1 胎兒宮內超聲圖像

圖2 新生兒生殖器外觀

新生兒腹部超聲證實，雙側陰囊內可見睪丸回聲，回聲均勻，左側睪丸0.6cm×0.6cm;右側睪丸1.1cm×0.5cm，盆腔內未見子宮回聲。

新生兒出生后染色體:核型為46，XX;Y染色體微缺失檢測:SRY缺失，以及s Y84(AZFa)、s Y86(AZFa)、s Y127(AZFb)、sY134(AZFb)、sY254(AZFc)、s Y255(AZFc)缺失。

2 討論

2.1 男性SRS的分子生物學機制 人類的性別決定和分化包括3個步驟:精卵結合，染色體性別形成;性腺分化，性腺性別形成;性腺激素作用下，生殖系統分化發育、第二性征形成，表型性別形成。

性腺的形成是多基因參與的有序、級聯、協調表達的過程[1]。Y染色體短臂上有一區段稱為睪丸決定因子(testis determining factor，TDF)，具有男性化的強烈作用，決定著原始生殖嵴向睪丸分化[2]。Y染色體性決定區(sex-determining region on the Y chromosome，SRY)定位于Y染色體短臂Yp11.3的結構基因，編碼一種DNA結合蛋白，促使原始性腺發育成睪丸[3，4]。SRY基因是TDF的最佳候選基因，甚至曾被視為性分化的開關基因，由此解釋男性性反轉機制為父源生殖細胞在染色體減數分裂期，X染色體與Y染色體間發生不平衡交換，使Y染色體上的SRY基因片段易位到X染色體短臂上，從而使患者在沒有Y染色體存在下，仍有男性性腺發育。但10%男性性反轉病例中沒有檢測出SRY基因，說明除SRY基因外還存在其它的基因參與性別決定。最近研究發現，除SRY基因外，SOX9、SF1、AMH、WT1及DAX1等基因相互作用，通過改變性別決定過程中蛋白的水平或者蛋白的功能參與性別分化過程的調節[5，6]。

SRY基因相關的高遷移率蛋白家族基因-9(SRY-related HMG box 9，SOX9)定位于17q24.3-q25.1區域，編碼保守的高遷移率族蛋白(high mobility group protein，HMG)，參與性別決定方面的轉錄調控，和SRY HMG-box有60%的同源性，在缺乏SRY的情況下，SOX9的過度表達亦可啟動睪丸分化[7，8]。類固醇生成因子1(steroidogenic factor-1，SF1)能夠協同SRY基因，提高SOX9的水平。WT1基因可協同SRY，還可促進苗勒管的退化。AMH基因使苗勒管退化繼而促進男性生殖器官分化。DAX1基因通過抑制SF1和WT1的協同作用，阻止原始性腺向睪丸分化[6]。

男性SRS患者雖然有男性性腺，但因無Y染色體，自然Y染色體上的生精基因也不存在，故而不能生成精子[9]。

從分子生物學角度，目前認為46，XX，男性SRS發生機制與SRY，SOX9、AZF等性別分化相關基因異常相關，導致性別決定與形成過程的異常[5]。2.2 男性SRS流行病學及臨床特點 SRS是一類由于性別決定和分化異常導致的疾病。46，XX男性患者的發生率約為1/20 000?；颊呷旧w性別與表型性別、性腺性別不符，即核型為46，XX，第二性征男性化，性腺為睪丸，體內沒有卵巢及副中腎管形成的女性內生殖器，這也是與女性假兩性畸形最重要的鑒別要點[10]。

因患者無正常Y染色體，存在不同程度性腺發育不全表現，如陰莖發育幼稚、合并尿道下裂、陰囊發育不全或部分融合、睪丸體積小、隱睪等。甚至出現乳房發育、陰毛呈女型分布等女性化表現。也有部分患者，特別是SRY陽性患者，有接近正常的睪酮水平，男性外生殖器外觀，喉結、胡須等第二性征，性欲、勃起及射精等功能大致正常，生育期因無精所致不育才被確診[11]。

因睪丸發育不良，睪酮分泌不足，反饋引起促性腺激素水平均升高。成年后因生精功能障礙引起原發性不育。睪丸活檢顯示精原細胞缺乏，輸精管徑減小伴玻璃樣變和管周纖維化，可見睪丸間質細胞增生[12]。

2.3 男性SRS的產前診斷與治療 懷疑本病的患者，通過染色體核型分析、性腺及外生殖器性別，診斷并不困難。再通過SRY基因的檢測可進一步確定發病機制。

既往報道的病例多因患者生育期生精功能障礙引發原發性不育就醫，最終確診，目前未發現在孕期產前診斷、出生后明確診斷的報道，一方面，對于發育不良的外生殖器，特別是睪丸下降以前，超聲診斷存在困難;另一方面，胎兒染色體并非常規產前檢查，僅在如高齡產婦、NT值異常、唐氏篩查提示高危等高危孕婦中篩查，因此很多性反轉并未得到早期確診[10，12]。本例因孕晚期超聲提示外生殖器發育異?？赡?，臍帶血胎兒染色體核型為46，XX，孕婦隨后在多家醫院就診復查，有的超聲把發育差的一側睪丸視為正常大陰唇回聲，另一側發育較正常的睪丸視為斜疝，另外兩家超聲傾向于男性外生殖器發育異?？赡?。直至胎兒娩出后，經過進一步檢查，確定為性反轉，可見產前診斷在該病的診斷上存在局限性，但也有它的可行性及必要性。

產前超聲作為本病產前診斷重要的手段，診斷要點包括:部分型陰莖陰囊轉位指陰莖位于兩側陰囊之間，陰囊分裂達陰莖根部兩側。常合并陰莖短小、嚴重的尿道下裂。即彎曲的小陰莖位于分裂的陰囊之間，呈“郁金香”征(tulip sign)(圖1)。中期篩查時如睪丸未降至陰囊，兩側陰囊可酷似陰唇，診斷困難。孕30周后，睪丸多已下降至陰囊，從而識別為男性性腺，可診斷外生殖器畸形。觀察陰囊內是否有睪丸樣回聲、膀胱后方是否存在子宮樣回聲有助于性腺性別的判定。胎兒外生殖器結構異常的超聲診斷必須結合染色體的檢查。

關于本病的治療，盡管因睪丸發育不良，缺乏生精能力，但其間質細胞內分泌功能存在，可維持一定的性欲，因此，對于患者沒有性別轉換的必要。治療應以對癥為主:根據血清性激素水平，在青春期予雄激素替代治療，以促進男性第二性征發育，必要時通過矯形手術，糾正外生殖器及泌尿系統畸形。雄激素替代治療還能維持患者正常性欲及性生活，提高生活質量。對于有強烈生育愿望的患者，可通過供精輔助受孕。同時還應強調在患者社會性別形成過程中給予足夠的心理支持。