妊娠期糖尿病患者孕期及產褥期脂肪、炎癥因子表達特征

李哲立 雷美紅 陳建明 林小英 馬紹鳳

聯勤保障部隊第909醫院(漳州，363000)

既往報道妊娠期糖尿病(GDM)在妊娠女性中的發生率為2%～5%，但新的GDM診斷標準之下發病率提高到了15%[1]。GDM的發生會引起子癇前期、巨大兒、新生兒高膽紅素血癥、子代糖代謝異常、母親2型糖尿病等并發癥，甚至會使孕婦及胎兒的死亡風險增加。GDM的發生機制尚未完全明確，但越來越多的研究認為脂肪細胞功能改變、炎癥、氧化應激、胎盤及激素變化等與GDM發生密切相關[2-3]。胰島素抵抗被公認為是GDM發生的關鍵環節，研究發現胰島素抵抗與脂肪細胞因子、炎癥細胞因子表達密切相關[4]。目前，關于GDM患者孕期脂肪細胞因子、炎癥細胞因子表達的研究較多，但對GDM患者產褥期脂肪細胞因子、炎癥細胞因子表達的研究較少。本研究旨在明確脂肪及炎癥細胞因子在GDM患者孕期及產褥期的變化規律，以期為GDM的預防干預及預后評估提供一定借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月-2020年10月在本院產科就診并分娩的GDM患者265例和正常妊娠孕婦200例分別納入觀察組和對照組。納入標準：GDM符合相關診斷標準[5]；單胎妊娠；自愿參與研究并簽署了知情同意書。排除標準：伴有其他妊娠期合并癥；嚴重臟腑、系統功能障礙者；精神異常者。本研究通過了醫院倫理委員會批準。

1.2 檢測方法

GDM孕婦在入組時、產后3d、產后42d采集外周靜脈血，對照組孕婦在入組時采血，測定血糖、脂肪細胞因子、炎癥細胞因子水平。血糖相關指標包括空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、空腹胰島素(FINS)、餐后2h胰島素(2hINS)，FPG、2hPG測定采用葡萄糖氧化酶法，FINS、2hINS測定采用酶聯免疫吸附法。根據公式計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。脂肪細胞因子包括瘦素、脂聯素、絲氨酸蛋白酶抑制劑均采用酶聯免疫吸附法測定。炎癥細胞因子包括C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)白細胞介素-6(IL-6)，CRP測定采用免疫濁度定量法，TNF-α、IL-6測定采用酶聯免疫吸附法。儀器選用日立7200-C型全自動分析儀，試劑盒由上海藍基公司生產。

1.3 觀察指標

對比兩組妊娠期、產褥期測得的炎癥細胞因子、脂肪細胞因子水平；分析對照組炎癥細胞因子、脂肪細胞因子與妊娠期及產褥期HOMA-IR的相關性。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

觀察組年齡(28.3±2.4)歲(21～39歲)，初產婦161例、經產婦104例，孕周(24.2±1.6)周(22～26周)，孕前體質指數(BMI)(24.2±3.2)kg/m2；對照組年齡(27.1±3.1)歲(20～37歲)，初產婦66例、經產婦34例，孕周(24.0±1.8)周(21～26周)，孕前BMI(23.9±2.6)kg/m2。兩組資料比較無差異(P>0.05)。

2.2 HOMA-IR及炎癥細胞因子水平

對照組孕期、產后3d及42d的HOMA-IR、TNF-α水平無明顯變化(P>0.05)，CRP、IL-6從孕期到產后3d、42d呈先升后降變化趨勢。觀察組產后血清TNF-α、IL-6及HOMA-IR值均呈下降趨勢，CRP呈先升高后下降趨勢，孕期、產后3d及42d的血清CRP、TNF-α、IL-6及HOMA-IR值比較有差異(P<0.05)。觀察組孕期、產后3d的血清CRP、TNF-α、IL-6及HOMA-IR值高于對照組(P<0.05)，產后42d的HOMA-IR、IL-6水平兩組無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組不同時期HOMA-IR及炎性細胞因子水平比較

2.3 脂肪細胞因子水平比較

觀察組孕期、產后3d及42d，脂聯素呈升高趨勢，瘦素、Vaspin呈下降趨勢(P<0.05)。對照組孕期、產后3d及42d的脂聯素、Vaspin水平無明顯變化(P>0.05)，瘦素呈下降趨勢(P<0.05)。觀察組孕期及產后3d脂聯素水平低于對照組，瘦素、Vaspin水平高于對照組(P<0.05)。兩組產后42d瘦素、Vaspin水平無差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不同時期脂肪細胞因子水平比較

2.4 不同時期炎癥及脂肪細胞因子與HOMA-IR的相關性

相關分析顯示，孕期脂聯素與HOMA-IR呈負相關，瘦素、Vaspin、CRP、TNF-α、IL-6與HOMA-IR均呈正相關(均P<0.05)。產后3d、42d，脂聯素均與HOMA-IR呈負相關，瘦素、Vaspin、TNF-α、IL-6均與HOMA-IR呈正相關(均P<0.05)，CRP與HOMA-IR無相關性(P>0.05)。見表3。

表3 不同時期炎癥及脂肪細胞因子與HOMA-IR的相關性(r值)

3 討論

妊娠時期隨著胎兒的生長發育，母體各系統均發生明顯變化更易發生胰島素抵抗，進而引發GDM。普遍認為年齡大、肥胖、不良生育史、糖尿病家族史等是GDM的主要危險因素[6]。研究已證實胰島素抵抗是GDM發生的主要原因，而孕期胰島素抵抗的發生被證實與炎性細胞因子和脂肪細胞因子密切相關[7]。Khosrowbeygi等[8]指出，GDM孕婦的血清TNF-α水平高于非GDM孕婦，認為TNF-α參與了GDM的病理生理過程；另有文獻顯示[9]，GDM孕婦血清IL-6、hs-CRP水平均高于正常孕婦。本研究，GDM孕婦孕期血清CRP、TNF-α、IL-6水平高于血糖正常孕婦。TNF-α為促炎細胞因子，在正常免疫反應和炎癥反應中均有參與，可干擾胰島素生物信號，影響葡萄糖轉運，促進胰島素抵抗，增加糖尿病發病風險。IL-6能刺激免疫反應，促進細胞增殖分化。有研究認為[10]，胎盤組織和子宮蛻膜間存在著大量的巨噬細胞，在胎兒刺激下會分泌大量炎性細胞因子(如TNF-α、IL-6等)。IL-6會促進胰島素大量分泌，引起高胰島素血癥，長期作用則會損害胰島B細胞功能，加重GDM病情發展。CRP為炎癥反應的非特異性敏感指標，可通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性促進胰島素受體底物的磷酸化而干擾胰島素合成，引起胰島素抵抗[11]。

在脂肪細胞因子方面，本研究顯示，GDM孕婦孕期的脂聯素水平低于對照組，瘦素、Vaspin水平高于對照組。與霍琰等[12]結論相符，表明脂肪因子與GDM的發生密切相關。瘦素參與和調節糖、脂肪及能量代謝過程，具有增加能量釋放，抑制脂肪細胞合成，增加胰島B細胞敏感性的作用。瘦素水平異常升高卻會使胰島B細胞中沉積大量脂質，引起胰島功能異常，引發胰島素抵抗。脂聯素為胰島素增敏激素，提高胰島素敏感性。vaspin是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，與血脂代謝密切相關，具有增加胰島素敏感性的作用。有報道顯示[13]，糖尿病女性血清vaspin水平高于正常糖耐量人群，糖尿病患者餐后2hPG水平與vaspin相關，認為vaspin在糖代謝中發揮著關鍵性作用。也有報道[14]認為妊娠中晚期GDM孕婦的血清vaspin水平與健康孕婦比較無明顯差異。這與本次研究結果和既往部分報道結論相悖，這些研究結果不同的原因可能與樣本大小、GDM病情嚴重程度、年齡等因素有關。但本研究發現，GDM患者產后血清vaspin水平有明顯下降趨勢。這可能是因為母血vaspin有部分源自胎盤，胎盤娩出后母血中vaspin分泌減少。另一方面，GDM患者產后HOMA-IR值逐漸降低，胰島素抵抗緩解，糖耐量逐漸恢復正常，血清vaspin水平升高可能是對胰島素抵抗的一種防御作用。而隨著產后胰島素抵抗的改善，血清vaspin水平也逐漸降低[15]。相比孕期，GDM患者產后血清TNF-α、IL-6、瘦素、vaspin均呈下降趨勢，脂聯素呈升高趨勢，相關性分析也顯示產后3d、42d的TNF-α、IL-6、瘦素、vaspin均與HOMA-IR呈正相關，脂聯素與HOMA-IR呈負相關。GDM患者產后3d的CRP水平急劇升高，這可能與分娩及剖宮產手術引起的應激反應有關，而產后42d CRP水平低于孕期，這一方面與分娩應激反應消退有關，另一方面與孕婦胰島素抵抗狀態緩解有關。本研究結果證實脂肪細胞因子(瘦素、脂聯素、vaspin)和炎癥細胞因子(TNF-α、IL-6)均與GDM患者分娩后胰島素抵抗密切相關，測定孕期及產后相關細胞因子，可能為臨床評估GDM患者預后提供一定參考。

綜上所述，脂肪細胞因子、炎癥因子表達參與了GDM患者病理生理過程，其水平與產褥期胰島素抵抗程度密切相關，對GDM的發生及產后胰島素抵抗有一定預測價值。