整合藥學實驗教學探索

黃 斌

(蘇州大學蘇州醫學院藥學院藥物化學教研室，蘇州 215123)

2016年10月，中共中央、國務院印發了《“健康中國2030”規劃綱要》。國民健康被國家高度重視，醫藥產業創新升級已成為國家戰略，我國真正進入了創新藥行業爆發期，藥學領域面臨前所未有之大變革。然而，傳統的培養體系是建立在將已上市藥物產業化的基礎之上，無法滿足當前對創新藥物研發人才培養的需求。在此背景下，整合藥學培養體系迅速崛起。整合藥學是通過藥學大數據和關鍵技術平臺整合的方式實現藥劑學、藥理學、藥物化學、臨床藥學和藥事管理學等學科的融合，打通醫學與藥學、中藥與西藥、實驗與臨床、研究與產業化之間的壁壘，實行學、研、產、醫、藥一體化的藥學人才教育和創新藥物研發體系[1，2]。2016年10月，廣東藥科大學率先成立了整合藥學學院和整合藥學研究院，并于2017年招收了第一屆整合藥學創新班2個班共100人，開展整合藥學人才培養模式的創新改革與實踐探索。2017年7月7日，杭州師范大學整合藥學院正式成立，依托自身優勢致力于培養創新型、復合型、應用型醫藥產業人才。

2020年5月7日，為了培養具備創新藥物研發思維和研發能力的專業人才，蘇州大學藥學院借鑒美國西余大學“以器官系統為中心”新型醫學教育模式，以“做好藥、用好藥”為核心，在藥學專業中設置了整合藥學教學改革班1個班，人數不超過40人[3-6]。藥學是一門實踐性很強的學科，學生除了需要掌握扎實的理論知識之外，還必須具備堅實的實驗動手能力以及初步的實驗設計能力。因此，實驗教學改革在此次教學改革中成為了一大亮點。經過實踐，學生創新意識、創新思維和創新能力都得到了顯著的增強，對培養創新藥物研發專業人才具有良好的借鑒作用。此次教學改革的實驗教學分為基礎性實驗教學、探索性實驗教學、藥物研發實踐教學三個遞進式的階段。

1 基礎性實驗教學

基礎性實驗教學與理論教學相互配套，包含藥物學總論、心血管系統藥物、消化系統藥物、循環與運動系統藥物、呼吸系統藥物、中樞神經系統藥物、泌尿與內分泌系統藥物、抗感染藥物和抗腫瘤藥物九個模塊，共81個實驗。完成時間為第3-5學期。實驗教學只是選取了理論教學中的一種疾病和一個代表性藥物，按照新藥研發路線設置實驗內容，包括化合物合成、疾病模型的構建、化合物活性篩選、藥物作用機制、安全性評價、成藥性評價、劑型設計與評價、質量標準研究等。以抗腫瘤藥物模塊為例，下設8個實驗，分別是：以問題為導向(PBL)案例分析順鉑等抗腫瘤藥物治療胃癌、順鉑的合成與結構鑒定、順鉑抑制腫瘤細胞增殖的體外實驗(MTT法)、順鉑脂質體的制備(注入法和薄膜分散法)、順鉑脂質體的評價(粒徑、載藥量、包封率的測定)、光譜分析(紫外-可見分光光度法)和電分析法(電位法測定pH)分析與質量評價順鉑藥物、化學分析法(氧瓶燃燒-滴定法)分析與質量評價順鉑藥物、高效液相色譜法分析與質量評價順鉑藥物。在此階段，學生基本了解了新藥臨床前研究需要的環節以及掌握了常用的技術手段，為下一階段的學習打下了堅實的基礎。然而,此階段的學習其實并未脫離將已上市藥物產業化(仿制藥)的傳統培養體系，只是將新藥研發的臨床前研究階段用一個藥物進行串聯，使得學生具有更宏觀、更系統的理解。但要培養創新藥物研發專業人才，必須在此基礎上培養學生的創新能力，比如新藥分子設計、先導化合物發現與優化、化學藥物合成工藝研究與優化、疾病模型構建與藥物活性評價、處方制劑的設計與研制、質量標準方法的選取等。因此，實驗教學需要進入探索性實驗教學階段。

2 探索性實驗教學

探索性實驗教學為導師制下的新藥創制項目，由4個學生組成一個小組，每個學生由一名導師指導，分別完成一組新的化學實體的設計與合成、一套疾病模型構建與藥物活性篩選數據、一種處方制劑的設計與研制、一項質量標準的研究；最后，小組共同形成一份新藥研究申請(IND)申報資料，作為項目結題報告和畢業論文。完成時間為第5-8學期。每個項目資助經費2萬元(每個階段項目經費為5千元)，由蘇州大學藥學一流專業建設經費支出。學院充分調動了院內優勢的科研團隊資源，以指導教師報名以及學生遴選的方式，選取了大量熱門的藥物研發課題進行此階段的探索性實驗教學。以獲得立項的“灰側耳菌素簡化物的合成與活性研究”題目為例，項目背景：眾所周知，癌癥已成為21世紀嚴重威脅人類健康的重大惡性疾病之一。2018年,全球有1 810萬新增癌癥患者和960萬人因癌癥死亡，其中我國癌癥新發病例392萬、260萬人死于癌癥，發病率和死亡率均為全球第一。硫氧還蛋白還原酶(TrxR)是細胞中調節氧化還原平衡的含硒同型二聚體黃素酶，在多種實體瘤細胞中過度表達，已成為腫瘤靶向治療的理想靶點?；覀榷厥且活惤Y構獨特且腫瘤細胞抑制活性較好的TrxR抑制劑，但該家族天然產物結構復雜、合成難度極高，限制了其成藥性應用。在該項目中，導師已經給出一個有一定活性的先導化合物以及可能的作用靶點。學生首先需要查閱靶點(硫氧還蛋白還原酶)的相關文獻，然后運用基礎性實驗教學課程中所學習的計算機輔助藥物設計基本技能，設計幾個含有藥效團的天然產物簡化物。之后，學生需要應用所學的有機化學以及有機合成化學原理設計簡化物的合成路線(一般需設定在4步以內以便項目可以如期進行)，運用基礎性實驗教學課程中所學習的小分子合成(稱量、加熱回流、冷凝等基本操作)、純化(快速柱色譜法、重結晶等)和鑒定手段(核磁共振氫譜實驗)對合成的簡化物進行制備以及表征。學生選取合適的抗腫瘤藥物活性評價模型(如MTT法等)對合成的簡化物進行活性評價并分析活性數據，選取活性較好的化合物進行處方制劑的設計與研制(如脂質體等)，再根據簡化物的結構特征制定一項質量標準的研究方案(如高效液相色譜法等)。在此階段，學生基本熟悉了高校藥學專業的一些在研項目流程，具備了一定的創新思路和創新能力，對于繼續升學深造或者就業都具有良好的承上啟下作用。然而高校的科研項目大多數為基礎性探索項目，與實際的轉化應用仍有一定距離，尤其是在探索性教學的過程中，項目難度不宜過大，尤其是藥物化學部分的設置，否則很難在規定的時間內完成，這也在客觀上限制了學生創新思維以及能力的培養。因此，實驗教學需要進行下一階段藥物研發實踐教學階段的學習。

3 藥物研發實踐教學

江蘇省“十四五”規劃和2035年遠景目標綱要也提出生物醫藥是重點打造的萬億級產業集群之一。2019年，蘇州市印發的《關于加快推進蘇州市生物醫藥產業高質量發展的若干措施》中指出聚焦新藥創制、高端醫療器械和前沿生物技術，全面高效推動蘇州市生物醫藥產業高質量發展。蘇州還加快布局生物醫藥產業，在全國第一個提出對標“全球藥谷”美國波士頓，出臺《全力打造蘇州市生物醫藥及健康產業地標實施方案(2020-2030)》，將生物醫藥產業作為“一號產業”。在此背景下，眾多的醫藥企業落地蘇州。蘇州大學藥學院因地制宜，充分利用地理優勢與自身特色，與信達生物制藥(蘇州)有限公司、博瑞生物醫藥(蘇州)股份有限公司、蘇州開拓藥業股份有限公司、亞盛醫藥公司等19家醫藥公司建立了良好的、穩定的校企合作關系。以亞盛醫藥公司為例，這是一家全球領先的處于臨床階段的原創新藥研發企業，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關的疾病等治療領域開發創新藥物。它擁有架構完整、部門齊全的全流程性原創新藥研發中心，可開展藥物發現與設計、藥物活性評價與篩選、藥物代謝和安全性評估、藥物制劑開發、藥物質量標準及藥物臨床等研究。亞盛醫藥在全新作用機制抗腫瘤創新藥物開發領域內擁有多項核心技術，特別是在蛋白-蛋白相互作用藥物設計領域內的技術水平處于國際領先地位。更為重要的是，它位于蘇州工業園區生物醫藥產業園，與蘇州大學藥學院僅僅相隔一條街道的距離，步行10 min內即可到達?；谝陨戏N種便利條件，整合藥學教學改革班的學生進入藥物研發實踐教學階段即可直接對接企業，進入亞盛醫藥公司進行一線的創新藥物研發學習。在此階段，企業提供在研的抗腫瘤藥物研發項目子課題依然以導師制的形式，參考探索性實驗教學階段的流程，形成一份新藥研究申請(IND)申報資料，作為項目結題報告和實習論文。在實踐中，學生對抗腫瘤藥物的研發將擁有更全面、更深刻、更直觀的理解。經過此階段的學習后，學生已經成為具備創新藥物研發思維和研發能力的專業人才，與整合藥學教學改革班所設定的培養目標是相符合的。

4 存在的問題與對策

蘇州大學藥學院試行的整合藥學教學改革班實驗教學體系自實施以來獲得了師生的高度認可。筆者通過調查問卷以及座談會的形式，匯集了已經畢業的第一屆整合藥學教學改革班39名學生對實驗教學體系部分的意見和建議，并提出了可能的解決方案。

①基礎性實驗教學階段部分實驗課時量不夠。為了實現一個代表性藥物按照新藥研發路線設置實驗內容的目標，對于代表性藥物的選擇上具有較高的挑戰，這其中涉及了多學科教學資源的整合調配等諸多問題。如中樞神經系統藥物實驗選取的代表性藥物為鹽酸氯丙嗪，藥物化學部分為氯丙嗪的合成與結構鑒定，課時為10個學時，參考藥學專業常用的由中國藥科大學尤啟東教授主編的第三版《藥物化學》教材(第5章：精神神經疾病治療藥，第一節經典的抗精神病藥，第114頁)經典的以鄰氯苯甲酸為原料的合成路線需要8步合成鹽酸氯丙嗪[7]，合成難度以及課時量已經完全超出了本科生實驗教學的設置。經過改良，我們選用以昂貴的N-苯基-2-氯苯胺為起始原料的2步法合成路線，能基本滿足訓練學生掌握應用薄層色譜法監測合成反應中間體的方法、掌握重結晶與萃取的操作方法、掌握應用核磁共振表征小分子化合物的方法等基本技能的要求。但課時量仍然不夠，僅實現第一步三環吩噻嗪母核的合成就需8學時左右，于是師生需自主增加6課時左右完成該部分的實驗，實現終產物鹽酸氯丙嗪的合成。此現象在其他學科的實驗部分也較為普遍。學生為了得到一個較為滿意的實驗結果，需要經常性地自主增加課時量，這在一定程度上影響了學生的積極性，同時具有一定的安全隱患。另外在整合過程中，采用一個代表性藥物的做法也可能把一些具有訓練價值的經典實驗予以規避。關于這個問題解決的可能對策有：一是教師在整合過程中可以選擇2-3個代表性藥物，將各學科經典的實驗融入其中，可能會有更好的效果；二是教師根據客觀需要適當調整各學科的課時量，無需各個學科完全平衡；三是教師進一步優化實驗教案與科研項目，達到與設置課時量基本匹配的效果。

②評分機制不盡合理，限于教學資源。此次改革班的實驗教學三個階段多為4人左右的隨機小組，課程體系也極大減少了驗證性實驗，而更多采取探究性實驗，這在一定程度上提高了學生的創新能力。但評判終結果時仍以終報告呈現的實驗結果為導向，隨機小組均一化的成績將極大挫傷平時成績優異的學生尤其是可能具有推免生資格的學生的積極性。關于這個問題解決的可能對策有：指導教師采用更加合理的小組分配形式，如協商分組、自由分組等；指導教師評分時，應該參考學生的實驗過程、平時表現、終報告實驗結果等多方面因素，公正、客觀、合理地給出組內每位學生非均一化的成績。

③各階段實驗教學體系或探索性科研項目中涉及中藥和生物藥的部分較少，如基礎性實驗教學階段僅設置了人參總皂苷的制備與檢識、生物大分子分離純化虛擬仿真實驗等極少量中藥和生物藥實驗，供學生對比學習，拓寬思路。這與當前已上升至國家戰略層面的中醫藥產業發展以及生物醫藥產業發展時代需求是不匹配的，應當從改革班實驗教學的三個階段中均適當增加中藥和生物藥的部分。

④此次改革以“做好藥、用好藥”為核心，就實驗教學而言對于培養具備創新藥物研發思維和研發能力的專業人才，即“做好藥”的這部分是非常成功的，而對于“用好藥”(個體化治療、療效和安全性預測及監控等精準防診治方案設計)的部分幾乎未涉及。這與當前精準醫療已作為“健康中國”建設總體戰略的重要組成部分是相背離的。因此，我們需要在上文提及的三個階段實驗教學中設置臨床藥學、藥代動力學的實驗或探索性科研項目。

總之，以代表性藥物串聯新藥研發路線設置實驗內容的整合藥學實驗教學實踐，從基礎性實驗教學、探索性實驗教學、藥物研發實踐教學三個遞進式的階段，按照從基礎到專業、從簡單到復雜，循序漸進、螺旋上升的培養原則，極大程度上突破了將已上市藥物產業化(仿制藥)的傳統培養體系，提高了學生研發創新藥物的創新思維、創新能力、實戰能力，對于培養具備創新藥物研發思維和研發能力的專業人才是一次非常有益的嘗試，值得推廣應用。當然，在整合藥學實驗教學體系中，以代表性藥物串聯新藥研發路線的實驗內容涉及各學科，仍需不斷磨合、優化、豐富與完善，但為培養具備創新與實戰能力的新藥研發專業人才提供了全新的思路，對整合藥學實驗教學改革具有非常重要的借鑒意義。