多種技術聯合皮片移植治療糖尿病足的研究進展

曹元元，王 軍，矯浩然，徐 陽

（天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300000）

糖尿病的發病率約為1% ～4%，糖尿病患者發生足潰瘍的概率是15%～25%[1-2]。糖尿病足（Diabetic foot ulcer, DFU）患者的足部一旦發生潰瘍即難以愈合。據統計，DFU 患者的截肢率比正常人高25 倍，截肢可嚴重影響患者的后期生存質量。有研究指出，DFU 給家庭與社會帶來了巨大的負擔。及早閉合創面對DFU 患者而言是極其重要的。皮膚移植是創傷修復科常用的治療手段，包括皮片移植與皮瓣移植。它具有快速閉合創面的優勢，因此已經作為一種積極重要的治療手段廣泛應用到糖尿病創面的治療之中。皮瓣移植受限于糖尿病足患者局部嚴重的缺血因素，難以開展。皮片移植較皮瓣移植來說具有較高的存活率，對于供區的要求條件更加的寬泛，手術操作也較為簡單，創傷較小，更適用于糖尿病足等慢性創面的修復。一項24 個中心的研究評估了皮片移植在治療糖尿病足中的優勢，結果顯示植皮顯著縮短了ABI 大于0.65 患者創面愈合的時間，減少了截肢率[3]。皮片根據厚度大致分三種，即刃厚、中厚和全厚皮片。刃厚皮片存活率高，創面貼附性好，但缺乏真皮層，故術后易出現瘢痕攣縮，耐磨性差。中厚皮片有較厚的真皮纖維組織層，存活率較高且耐磨性較好。全厚皮片盡管具有更好的功能結構修復效果，但是其不易存活，難以適應足部復雜的傷口環境。不同的皮片移植后傷口的愈合情況差異較大（差異多集中在瘢痕與疼痛方面）[4]。相比之下，刃厚、中厚皮片更受臨床醫生與研究者們的青睞[5]。

1 聯合皮片移植的治療方式

DFU 患者的創面存在許多問題，如感染、骨或肌腱暴露、微循環障礙、下肢的血液灌注減少[6]。這些問題使臨床醫生很難使用皮片進行相關修復。對于糖尿病患者來說，微小血管生成障礙[7]、血管炎性滲透、長期高糖狀態[8]、氧化應激狀態[9]、缺血再灌注損傷[10]是DFU 皮片移植失敗的重要微觀因素。盡管如此，現在已經有很多手段幫助解決了這些問題。

1.1 清創術

DFU 的長期暴露可引起大量細菌感染，清創術被認為能夠減少傷口床的細菌負荷，促進肉芽生長[11]。清創能夠使慢性創面轉變為急性創面，重啟傷口愈合過程。新鮮、清潔的創面是植皮的重要條件。清創術已經成為植皮前的必要步驟。傷口中的生物膜是細菌負荷的體現，存在于60% ～80% 的慢性傷口中，它由菌落及細菌產生的細胞外聚合物構成。生物膜牢固地連接到周圍組織，故其難以用常規的方式清除。生物膜中的細菌將比外界細菌耐藥性高1000 倍。創面的感染將不利于皮片的存活，因此，生物膜是植皮前傷口床準備的障礙[12]。傳統的觀點認為，清創是減少污染創面細菌負荷的唯一有效方法。對污染傷口重復進行清創術能夠有效地減少創面的細菌負荷[12-13]。但也有研究顯示，單純的外科清創并不足以清除創面的生物膜，減少傷口的細菌負荷[12]。盡管清創在降低細菌負荷方面存在爭議，但是已經有證據明確顯示了積極的外科清創可增加傷口的愈合率[14]。污染、老化的創面不可以直接使用皮膚覆蓋傷口。植皮術前清創能夠提供很好的傷口床狀態，增加血管肉芽。清創后使用皮片覆蓋創面，能夠很好地隔絕細菌，改變創面的環境，形成酸堿性、溫度、濕度適宜的微環境，降低感染風險，促進傷口的愈合[15]。

1.2 負壓吸引技術（NPWT）

當前NPWT 應用廣泛，NPWT 耗材的種類較多，根據敷料種類的不同可大致分為聚乙烯醇和聚氨酯兩種。聚乙烯醇耗材孔徑小，具有親水性，生物相容性好。聚氨酯耗材孔徑大，良好的疏水性賦予它較強的排除滲液能力。聚氨酯耗材有優良的促進肉芽生長與血管增生的能力，因此適用于感染性創面、炎性水腫創面或創基傷口床準備。聚乙烯醇具有很好的固定性能，所以被推薦使用于創面植皮術后。NPWT 可以應用于皮片移植前傷口床的準備。NPWT 可增加創面新生血管的形成，減輕組織間水腫，從而擴大細胞間隙，增加局部血供，達到使創面血管化的目的。此外，使用NPWT 及時引流能夠有效減少創面的液體，從而減少創面的細菌數量與感染。植皮前使用NPWT 治療能夠減少創面愈合時間及住院費用。皮片移植后使用NPWT 同樣具有重要的臨床意義，臨床研究表明這種組合技術治療DFU 有較好的治療效果。NPWT 能夠使皮片很好地貼附，避免皮下血腫，及時引流，減少感染，從而縮短DFU 的病程[16]。

1.3 人工真皮

在骨或者肌腱暴露的創面，皮片存活率不高。臨床上普遍認為，應當使用供血豐富的皮瓣或肌皮瓣覆蓋糖尿病足創面[17]，但是該方法一直較難推廣。原因在于：1）治療糖尿病足的皮瓣多帶血管蒂，因此供區動脈及上游動脈的通暢非常重要，但糖尿病足患者膝關節以下中小動脈條件較差；2）針對游離皮瓣，顯微外科技術要求過高、風險大，較難普及。人工真皮聯合皮片移植具有創傷小、生物兼容性好、供皮區限制小、操作簡單等優勢。它可以代替一部分組織瓣移植。人工真皮又叫脫細胞人工真皮基質，當前我國市面上的人工真皮多取自豬或牛的膠原蛋白，都具備基本的雙層膜結構。表層的硅膠層具有透氣、提供濕性環境、保護內層膠原基質的作用，一般在術后5 ～7 d 揭除；內層的膠原蛋白基質可為毛細血管肉芽生長提供良好的支撐作用。人工真皮有助于非感染性創面傷口床的準備，從而可促進糖尿病足創面的愈合[18-19]。除此之外，人工真皮能夠改善單純皮片移植出現的問題，如疤痕攣縮、瘙癢、皮片脆弱易損[20-21]。人工真皮術后皮片移植多選擇刃厚皮片或薄中厚皮片。這種治療方式下，供皮區術后易恢復，皮片易存活，瘢痕攣縮較輕。

1.4 清創術-NPWT-人工真皮-NPWT-刃厚皮片移植

近年來，研究者們提出了一種新的治療DFU的模式。他們選擇按照清創術-NPWT- 皮片移植術-NPWT 的順序治療DFU，在治療效果、住院時間方面有顯著的優勢[22]。大量的研究顯示，人工真皮聯合皮片移植治療DFU 可取得良好的效果，能夠增加局部皮膚的強度[23]。這些研究表明了清創術-NPWT-人工真皮-NPWT- 刃厚皮片移植模式的優勢，這種模式能夠縮短治療時間，減輕患者的痛苦，提升局部耐壓耐磨性。

2 中醫藥在皮片移植治療糖尿病足中發揮的作用

中藥提升皮片存活率的報道較為罕見，但是在臨床運用中，中藥外洗方及中藥油紗條等不僅效果良好，而且廉價，其中中藥油紗條能夠保護皮片。張濤等[24]在植皮前創面準備期以仙方活命飲為基礎方沖洗傷口，以控制傷口局部感染，結果顯示效果良好。有研究指出，在植皮術后皮片易部分壞死，中藥油紗條能夠改善患者的預后，降低患者再次植皮的概率。使用中藥油性敷料能保持理想的干濕平衡，減少局部感染，封閉創面，促進痂下愈合[25]。這種方式對于難以再次進行手術的患者尤為重要，具有一定的臨床應用價值。

3 展望

NPWT 最適宜的負壓值尚未明確。盡管當前有研究顯示-15kPa（約為112.5mmHg）的負壓即可起到100% 移除創面滲血滲液的作用[26]，但也有研究表明相關負壓值應該達到250mmHg[27]。最新的研究顯示，NPWT 治療燒傷植皮創面的負壓值以75 ～125mmHg為宜[28]。有研究指出，對于不同的創面，如清創后的新鮮創面、人工真皮創面、植皮后創面適宜的負壓值應當不同。選擇合理的壓力值能夠使治療達到最大的收益。NPWT 作為一項治療操作，應當有規范詳細的操作流程被大家認可使用。人工真皮的研究具有極大的潛力，盡管人工真皮聯合皮片移植展現出了出色的治療效果，但是仍有許多細節有待優化。首先，人工真皮作為載體可以搭載干細胞共同修復創面。隨著研究的深入，研究者發現取自新生小鼠的去細胞化基質移植到成年大鼠創面上后，可以通過EN-1 陽性成纖維細胞抑制瘢痕形成，增加血管生成[29]。國外研究者們試驗了一種含細胞基質的人工真皮（由成纖維細胞等具有分化潛能的細胞與無細胞支架共同構成），結果顯示其應用效果良好。皮膚成纖維細胞的功能豐富，它的改變可決定傷口愈合的走向。在動物傷口模型中，成纖維細胞或皮膚祖細胞（DPCs）可以有效填充組織缺損[30-32]。加拿大研究者在研究中成功地將人DPC置于空的膠原蛋白支架中。研究結果表明，DPC 可融入接枝區域并分化為各種區域特定的表型。這種方式增加了局部的彈性，減少了瘙癢。刃厚皮片不攜帶毛囊汗腺等基礎的皮膚功能性結構。皮片移植后的創面在悶熱潮濕環境下局部容易出現水泡、再次破潰等問題。糖尿病患者因其特殊的病理條件，足部一旦破潰就難以愈合。故而防止再次破潰對糖尿病足患者至關重要[33]。促進毛囊汗腺再生、盡可能地模擬正常的皮膚組織是人工真皮相關研究的重要方向[34-35]。

4 小結

皮片移植是糖尿病足諸多療法中最為快速有效的治療方式，它作為最優廉、快速見效的方法應當被更加深入地研究。清創術較為成熟，依舊是植皮前創基準備的重要手段；NPWT 具有劃時代的意義，這種技術已經趨于成熟，但一些操作需要規范；人工真皮性能優異，極具研究前景，它適用于骨、肌腱暴露的復雜創面，可為DFU 的治療提供很多的可能性。中醫藥在植皮中的作用應當得到重視與挖掘。多種技術聯合皮片移植治療DFU 已經顯示出了優勢，這種模式必將成為主流。