FIB-4預測慢性肝病患者肝細胞癌風險的meta分析

賀 超，黃邵斌

(南華大學附屬長沙市中心醫院 普外科，長沙 410018)

世界范圍內，原發性肝癌是第三大腫瘤相關死亡病因和第六常見的惡性腫瘤，2020年的發病和死亡人數分別約90.6萬和83萬[1]。肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)占原發性肝癌的約75%～85%。大部分HCC患者在診斷時已為晚期，5年生存率僅約18%[2]。超過90%的HCC發生于慢性肝病背景，其病因包括乙型(hepatitis B virus, HBV)/丙型(hepatitis B virus, HCV)肝炎病毒慢性感染、過多的酒精攝入、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)、長期含黃曲霉素的食物攝入等[3]。HBV/HCV感染是HCC的主要病因。2019年全球HBV感染率約4.1%，即約3.16億人感染[4]。2020年全球HCV感染率約0.7%，即約0.568億人感染[5-6]。NAFLD是最常見的慢性肝病病因，全球成年人患病率約25%，2016年中國的患病人數約2.437億[7-8]。此外，全球有約24億飲酒者。2017年，酒精相關代償性肝硬化和失代償肝硬化患者有約2 360萬和250萬[9]。因此，慢性肝病患者人群數量龐大，隨訪所有慢性肝病患者是臨床難題，縮小高危HCC風險組的慢性肝病患者有重要意義。

盡管不同病因的慢性肝病患者的HCC風險因素有所不同，但慢性炎癥導致的肝纖維化和肝硬化是共同的HCC風險因素[2]。肝臟組織學檢查是診斷肝纖維化/肝硬化的金標準。然而其是有創性的操作，存在內出血、感染、取材誤差等風險，因而難以重復檢測[10]。研究報道了一些可重復測量的無創性肝纖維化標志物，如肝臟硬度檢測、門冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值(aspartate aminotransferase (AST) to platelet ratio index, APRI)和FIB-4等[11]，可降低肝臟活檢的需要。FIB-4最早由Sterling等[11]報道可用于預測HIV、HCV同時感染患者的肝纖維化程度，其計算公式為[年齡(歲)×AST(IU/L)]/[PLT(109/L)×ALT1/2(IU/L)]。其后有研究報道FIB-4可預測其他病因(如HBV感染、NAFLD等)的慢性肝病患者的肝纖維化程度[12-13]。Wang等[14]報道修飾的FIB-4指數(modified FIB-4, mFIB-4)亦可檢測慢性肝病患者的肝纖維化程度，其計算公式為10×[年齡(歲)×AST(IU/L)]/[PLT(109/L)×ALT1/2(IU/L)]。研究報道FIB-4/mFIB-4可預測慢性肝病患者出現HCC的風險，但研究結論并不一致[12, 15-17]。本研究擬對現有研究結果進行meta分析，以明確FIB-4預測慢性肝病患者出現HCC的價值。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 FIB-4預測慢性肝病患者出現HCC的隊列研究或病例對照研究。

1.1.2研究對象 慢性肝病患者。

1.1.3暴露因素 FIB-4(高比低)。

1.1.4結局指標 FIB-4預測慢性肝病患者出現HCC的風險。

1.1.5排除標準 ①系統評價/綜述、評論、重復發表、作者回復、撤稿、會議摘要、個案報道、學位論文和勘誤類文獻；②無相關數據的文獻；③研究對象為HCC患者的文獻；④同機構≥2篇文獻，排除樣本量較小及發表時間較早的文獻。

1.2檢索策略 檢索PubMed、Web of Science、萬方和中國知網數據庫，查找FIB-4預測慢性肝病患者出現HCC風險的文獻。檢索時限均從建庫至2022年3月31日。英文檢索詞包括liver cancer, hepatoma, hepatocellular carcinoma, HCC, FIB-4和fibrosis-4。中文檢索詞包括肝細胞癌、肝癌、肝惡性腫瘤、FIB-4和fibrosis-4。以PubMed數據庫為例，其檢索策略見框1。

1.3數據提取與文獻質量評價 2位研究者分別檢索和閱讀文獻的標題和摘要，并根據納入和排除標準篩選。出現分歧時，閱讀全文后討論達成共識。資料提取內容主要包括第一作者、發表年份、期刊、患者人數、慢性肝病分類、發表機構及國家、FIB-4截斷值、FIB-4預測HCC的風險比(hazard ratio, HR)及其95%置信區間(confidence intervals, CI)。采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale)對文獻進行評分[18]。其范圍為0～9分，≥7分為高質量文獻。

1.4統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。通過I2檢驗及Q檢驗對文獻進行異質性分析。若I2<50%/P≥0.05，則采用固定效應模型進行統計分析。若I2≥50%,P<0.05，則采用隨機效應模型進行統計分析。采用漏斗圖評估文獻的發表偏倚。檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1文獻檢索結果和納入文獻基本信息 初步檢索獲得文獻753篇，剔重后獲得文獻511篇。閱讀題目、摘要及全文后剔除不符合標準的文獻，最終納入35篇英文文獻，包含慢性肝病患者94 569例。文獻篩選流程及結果見圖1。納入文獻的基本情況見表1。其中，28篇文獻來自東亞國家(中國6篇、日本13篇、韓國9篇)，7篇文獻來自歐美國家(美國2篇，德國2篇，意大利2篇，西班牙1篇)。33篇文獻的NOS評分≥7分，提示納入文獻的質量較高。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2Meta分析結果

2.2.1基線FIB-4與HCC風險 2篇文獻報道基線mFIB-4可預測慢性肝病患者出現HCC[17, 28]。因mFIB-4和FIB-4的計算方式類似，我們亦將其納入薈萃分析中。共28篇文獻提供了基線FIB-4與慢性肝病患者出現HCC風險相關性的數據，共計83 714例患者。結果顯示：基線高FIB-4與慢性肝病患者高HCC風險有關(HR=1.57, 95%CI: 1.41-1.75,P<0.01), 見圖2。

圖2 基線FIB-4與慢性肝病患者出現HCC風險的森林圖

2.2.2抗病毒治療后FIB-4與HCC風險 10篇文獻提供了抗病毒治療后FIB-4與慢性HBV/HCV感染患者HCC風險的數據，共計11 864例患者。結果顯示：抗病毒治療后高FIB-4與慢性HBV/HCV感染患者的高HCC風險有關(HR=2.40, 95%CI: 1.74-3.32,P<0.01), 見圖3。

圖3 抗病毒治療后FIB-4與慢性HBV/HCV感染患者HCC風險的森林圖

2.3敏感性分析 逐篇排除單項研究進行meta分析，基線FIB-4預測慢性肝病患者HCC風險的薈萃HR范圍在(1.38, 95%CI: 1.25-1.52)到(1.86, 95%CI: 1.61-2.15)之間?？共《局委熀驠IB-4預測慢性HBV/HCV感染患者HCC風險的薈萃HR范圍在(2.00, 95%CI: 1.52-2.65)到(2.74, 95%CI: 1.65-4.57)之間。因此薈萃分析的結果較穩定，結果可靠。

2.4發表偏倚評估 倒漏斗圖結果表明，基線FIB-4預測慢性肝病患者HCC風險的點多位于基線的一側，故可能存在發表偏倚?？共《局委熀驠IB-4預測慢性HBV/HCV感染患者HCC風險的點基本位于倒漏斗的范圍內，且對稱于基線的兩側，故可以認為沒有顯著的發表偏倚，見圖4。

圖4 FIB-4與慢性肝病患者HCC風險的漏斗圖 a.基線；b.抗病毒治療后

3 討 論

慢性肝病患者出現HCC的風險因素包括性別、肝纖維化及肝硬化程度和HBV/HCV的病毒載量等[3, 38]。研究報道FIB-4可預測慢性肝病患者的肝纖維化及肝硬化程度，且可用于預測HCC患者的預后[12, 51]。盡管有研究報道其可預測慢性肝病患者的HCC風險，但結果有爭議[12, 15-17, 22]。本研究用meta分析證實基線和抗病毒治療后FIB-4均可預測HCC風險。這主要與FIB-4可反映肝纖維化/肝硬化程度有關。慢性肝病有持續的肝臟損傷和細胞死亡驅動的慢性炎癥及肝成纖維細胞激活(肝星狀細胞)。肝星狀細胞產生細胞外基質蛋白，導致肝纖維化和肝硬化[52]。而肝纖維化和肝硬化是HCC的主要風險因素[2]。HBV/HCV的病毒載量也是HCC的重要風險因素[38]?？共《局委熆山档筒《据d量，甚至是肝纖維化或肝硬化程度，因此隨訪中檢測FIB-4可動態預測HCC風險[35]。

除FIB-4外，肝纖維化和肝硬化的無創性檢測方法還包括基于超聲彈性成像或核磁共振彈性成像(MRE)的肝臟硬度測量、APRI和γ-谷酰胺轉酞酶與血小板比值(gamma-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio, GPR)等。Dong等[53]報道二維剪切波彈性成像檢測慢性乙肝患者中顯著肝纖維化、晚期肝纖維化和肝硬化的受試者工作特征曲線下面積(area under receiver operating characteristic curve, AUROC)為0.89、0.95、0.94；MRE為0.97、0.97、0.97；APRI為0.76、0.74、0.77；FIB-4為0.75、0.77、0.82。因此，肝臟硬度檢測較FIB-4和APRI更準確。但因其費用較高且在某些患者(如嚴重肥胖、不能屏住呼吸)中檢測受限難以廣泛應用。Xiao等[54]報道APRI診斷顯著纖維化、晚期肝纖維化、肝硬化的AUROC為0.7407、0.7347、0.7268，而FIB-4則為0.7844、0.8165、0.8448。因此FIB-4的準確性優于APRI。

多個研究報道FIB-4預測慢性肝病患者HCC風險的價值優于APRI或GPR，如Li等[55]報道FIB-4、APRI和GPR預測HCC的AUROC分別為0.961、0.636和0.661。Kim等[27]報道FIB-4、APRI預測HCC的AUROC分別為0.803和0.731。研究也報道甲胎蛋白(AFP)亦是慢性肝病患者出現HCC的風險因素。因此，結合FIB-4 和AFP有更高的HCC風險預測價值[41, 44]。

納入文獻對抗病毒治療后FIB-4預測慢性乙肝和慢性丙肝患者HCC風險的時間定義有所不同，包括病毒反應后1年、抗病毒治療后12周，24周，1年、隨訪第3年。另外，不同研究中FIB-4的截斷值也不統一，其范圍為0.3635～4。最多應用的截斷值為3.25，與其首次提出預測顯著肝纖維化的截斷值一致[11]。

總之，本研究證實FIB-4可作為慢性肝病患者HCC風險的預測指標之一，并可能用于構建HCC風險預測模型[12, 41]。高FIB-4的患者應更密切隨訪。本研究的主要不足是研究的異質性較高，潛在的發表偏倚可能對結果產生影響。另外， 抗病毒治療后計算FIB-4的時間和FIB-4的最佳截斷值仍需進一步研究。