糖尿病腎病患者認知功能障礙與血清β淀粉樣蛋白的關系

姚 瑤，褚 敏

(徐州醫科大學附屬醫院 內分泌科，江蘇 徐州 221000)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病重要的微血管并發癥，也是終末期腎病的主要病因，嚴重影響患者的生命和健康。研究發現，DKD與認知功能障礙密切相關，DKD患者在注意力、語言能力、執行能力、延遲回憶等方面的認知相關評分均下降，并且與腎功能損害嚴重程度相關[1-2]。β淀粉樣蛋白(β Amyloid protein，Aβ)異常沉淀是認知功能障礙發生發展的重要機制之一，臨床研究證實，Aβ在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中呈現高表達狀態，其機制可能與高胰島素血癥有關[3-4]。高胰島素血癥可使Aβ降解減少、沉積增多，進而發生認知功能減退[5]。研究顯示，Aβ主要清除部位可能在腎臟，腎功能受損可能影響Aβ的清除而加重認知功能障礙[6]。目前Aβ在糖尿病腎病患者血清中的表達情況尚不明確，且國內外相關臨床研究較少。本研究通過探究DKD患者的認知功能和人β淀粉樣蛋白1-42(human β Amyloid 1-42，Aβ1-42)關系，旨在為臨床診療提供依據。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2020年5月至2021年5月在徐州醫科大學附屬醫院內分泌科治療的T2DM患者161例。納入標準：①年齡35～75歲；②糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)>6.5%；③尿酮體陰性；④符合1999年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)糖尿病診斷標準。排除標準：①合并糖尿病急性并發癥；②合并腦腫瘤、帕金森病等神經系統疾??；③先天性及獲得性智力障礙、精神疾病患者；④酒精依賴、近期服用精神類藥物患者；⑤合并嚴重的心肺疾病或嚴重感染患者；⑥存在視聽障礙不能配合認知功能評估患者；⑦除DKD外其他原因致腎臟疾病患者。本研究經醫院倫理委員會審核批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2方法 根據尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin creatine ratio，UACR)分組，UACR<30 mg/g的為正常白蛋白尿(DM)組(n=60)；UACR為30～300 mg/g的為微量白蛋白尿(DKD1)組(n=58)；UACR>300 mg/g的為大量白蛋白尿(DKD2)組(n=43)。收集患者臨床資料，并對其認知功能進行評估。

1.2.1臨床資料收集

1.2.1.1一般資料 收集患者一般資料，包括年齡、性別、既往是否有腦血管病史(包括缺血性和出血性腦血管疾病)等。

1.2.1.2實驗室資料 禁食8小時后于次日清晨空腹抽取肘靜脈血并分離血清，采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、總膽固醇(total cholestero，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)。采用高效液相色譜法檢測HbA1c。采用酶聯免疫吸附測定法檢測Aβ1-42。留取清潔中段晨尿，采用自動化生化分析儀檢測尿白蛋白及尿肌酐并計算UACR。應用MDRD公式計算估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。

1.2.2認知功能評估 采用蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表對患者進行認知功能評估。該量表涵蓋注意力、記憶力、定向力、計算力、執行力、抽象思維等多個認知領域，對診斷認知功能障礙有較好的特異度和敏感度。評估內容共計11項，約10 min完成，總分30分。受教育時間≤12年者加1分以糾正教育偏見，評分<26分為認知功能障礙。

2 結 果

2.1一般資料 3組年齡、性別分布、是否合并腦血管疾病差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2實驗室資料 3組TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c差異均無統計學意義(P>0.05)。與DM組比較，DKD1和DKD2組CysC、Aβ1-42均升高(P<0.05)，eGFR降低(P<0.05)。與DKD1組比較，DKD2組CysC升高(P<0.05)，eGFR降低(P<0.05)，見表2。

表2 3組臨床資料比較[M(P25,P75)]

2.3認知功能 與DM組相比，DKD1組、DKD2組MoCA評分均降低(P<0.05)。與DKD1組比較，DKD2組MoCA評分降低(P<0.05)，見表3。

表3 3組MoCA評分比較[M(P25,P75)]

2.4MoCA評分與實驗室指標的相關性分析 Spearman相關性分析顯示，3組MoCA評分與Aβ1-42、UACR、CysC呈負相關(均P<0.01)，與eGFR呈正相關(P<0.01)，見表4。

表4 3組MoCA評分與實驗室指標的相關性分析

2.5Aβ1-42與實驗室指標的相關性分析 Spearman相關性分析顯示，3組Aβ1-42與UACR、CysC呈正相關(均P<0.01)，與eGFR呈負相關(P<0.01)，見表5。

表5 3組Aβ1-42與實驗室指標的相關性分析

2.6DKD患者MoCA評分的影響因素 以MoCA評分為因變量，以Aβ1-42、UACR、CysC、eGFR、年齡、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c為自變量，對DKD1組和DKD2組進行多因素線性回歸分析。結果顯示，Aβ1-42、UACR是影響DKD患者MoCA評分的影響因素，Aβ1-42、UACR水平越高，MoCA評分越低，認知功能越差，見表6。

表6 DKD患者的多因素線性回歸分析

3 討 論

DKD是由糖尿病所致的慢性腎臟病，持續性UACR增高和(或)eGFR下降是其主要的臨床特征。研究發現，與無蛋白尿的糖尿病患者相比，伴有持續性和進展性蛋白尿的糖尿病患者數字符號替代測試(digit symbol substitution test，DSST)評分明顯降低，且進展性蛋白尿患者DSST評分降低更為顯著[7]。eGFR作為評價腎功能的另一重要指標，被發現與患者認知功能相關。CRIC研究顯示，eGFR每下降10 ml/min，認知損害的風險增加約12%[8]。此外，CysC不僅是腎小球濾過功能變化的內源性標志物[9]，也可以作為認知功能障礙的預測因子，其水平升高與執行力、注意力下降等認知功能障礙相關[10-12]。本研究結果發現，與T2DM患者相比，DKD患者MoCA評分顯著降低；T2DM患者MoCA評分與UACR、CysC呈負相關，與eGFR呈正相關，提示T2DM患者腎臟損傷與認知功能障礙存在相關性。DKD患者CysC明顯升高，eGFR明顯降低，MoCA評分明顯下降，提示DKD患者存在認知功能障礙，且尿白蛋白增加和腎小球濾過功能下降可能與認知功能損害加重有關，隨著腎臟功能損害的進展，患者認知水平進一步下降。

DKD認知功能障礙的發生是多種機制共同作用的結果。首先，腎臟和大腦具有相似的微血管病變，兩者均長期暴露于高流量低阻力環境，易致小血管內皮細胞功能紊亂，引起毛細血管基底膜增厚和管腔狹窄，微循環壓力負荷增加，血管通透性增高，最終導致器官損傷[13]。其次，Aβ代謝異?？赡艹洚斄四I功能損傷和認知功能障礙間的橋梁。Aβ異常沉淀形成的老年斑是阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的特征性病理改變，神經毒性的Aβ可直接作用于神經突觸使其功能下降，同時激活小膠質細胞和星型膠質細胞，導致血腦屏障破環和微循環障礙。其中Aβ1-42亞型神經毒性更強，與突觸損害及記憶力減退相關性更高，常作為AD的特征性標志物[5，14]。Aβ的清除在認知功能障礙的病理生理過程中起著關鍵作用。研究發現，Aβ的清除可能主要是通過腎臟進行[6]。中樞神經系統中的Aβ進入外周血并通過腎臟排泄的過程，可能是大腦中Aβ沉積和老年斑形成的決定性因素。檢測Aβ代謝情況，尤其是與腎功能的關系，可能是衡量大腦中Aβ積累增加的一個重要指標[15]。

本研究結果顯示，與T2DM患者相比，DKD患者Aβ1-42水平顯著升高，且MoCA評分降低，提示DKD患者認知功能障礙可能與Aβ1-42水平升高有關，Aβ1-42可作為DKD患者認知功能評估的潛在指標之一。進一步分析3組Aβ1-42與腎功能相關指標的相關性發現，Aβ1-42與UACR、CysC呈正相關，與eGFR呈負相關，即隨著尿白蛋白的增加和腎小球濾過功能的下降，Aβ1-42水平顯著增加?？紤]DKD患者認知功能損害可能與腎臟功能損害后Aβ1-42清除減少，在外周血和中樞神經系統中蓄積有關。

本研究通過多因素線性回歸分析，進一步探尋DKD患者認知功能障礙的影響因素。結果顯示，Aβ1-42、UACR是DKD患者認知功能障礙的危險因素，即Aβ1-42、UACR水平越高，DKD患者認知功能越差。UACR升高是DKD的重要臨床特征，說明DKD患者發生認知功能障礙的風險較單純糖尿病患者顯著增加。

綜上，DKD患者存在認知水平下降，發生認知功能障礙的風險增加，并且Aβ1-42、UACR是影響DKD患者MoCA評分的危險因素。隨著腎功能損害加重，Aβ1-42水平將進一步升高，認知功能損傷更加明顯，可能與Aβ1-42在腎臟的清除減少有關。對于UACR水平高和進展快的DKD患者應著重開展認知功能評估，以期對認知功能障礙早發現、早診斷、早干預。Aβ1-42有望作為DKD患者認知功能的評估指標，有助于DKD患者認知功能障礙的早期篩查和輔助診斷。