簇集蛋白在心血管疾病中的研究進展

王 寧，李 勇

(衡水市人民醫院 心血管內科, 河北 衡水 053000)

心血管疾病是患者死亡的最主要原因之一，患病率逐年升高，嚴重影響人們的公共健康。心血管疾病患者常伴有高血脂、高血糖及肥胖等代謝相關性疾病。脂肪組織可分泌各種生物活性蛋白，統稱為脂肪因子，在多種生理功能(炎癥和免疫功能、糖脂代謝和血壓控制等)中起關鍵作用，并與血管內皮功能、心室肥厚、高血壓等密切相關，因此脂肪因子有可能是心血管疾病新的潛在治療靶點之一[1]。簇集蛋白(clusterin,CLU)是由脂肪細胞分泌的一種新型脂肪因子，由人類8號染色體上的基因編碼,可在多種組織中表達，與細胞凋亡、炎性反應、氧化應激等病理生理過程相關[2-3]。肥胖與2型糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)等疾病相關，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是2型糖尿病和冠心病等疾病的一個中心環節，而CLU與IR密切相關，可作為心血管疾病潛在的分子治療靶點[4]。本文就CLU在心血管疾病中的研究進展進行綜述，旨在為臨床提供依據。

1 CLU的生物學特性和功能

1.1生物學特性 CLU于1983年首次從公羊睪丸網液中分離得到[5]。CLU的主要亞型是一種由糖蛋白分泌的通過二硫鍵將α鏈和β鏈相連形成的異源二聚體，包括分泌型與核型兩種亞型，前者與腫瘤的增殖能力相關，并可在細胞應激時發揮保護作用，后者與細胞凋亡相關[6-7]。CLU相對分子質量為75～80 k，由人類8號染色體上的基因編碼,可在多種組織中表達，如心臟、胰腺、腎臟、腦、睪丸、前列腺等。CLU可參與機體的一些病理生理過程，如脂質轉運、氧化應激和細胞凋亡等，與心血管疾病、代謝性疾病、腫瘤、神經退行性疾病等相關[8]。

1.2生理功能 CLU作為一種伴侶蛋白，可調節細胞外基質(extracellular matrix，ECM)蛋白的沉積，通過清除細胞外潛在的一些病理性聚集物質，維持ECM的正常生理功能[9]。除上述功能外，CLU還具有許多生理功能，對機體產生一定的保護作用。

首先，CLU可參與調節脂質運輸。有研究通過建立小鼠載脂細胞模型發現CLU可促進膽固醇的轉運過程，維持脂質平衡[3]。其次，CLU具有調節細胞凋亡及抗細胞毒性的作用。研究發現，凋亡細胞可誘導CLU-/-小鼠模型產生自身免疫反應，而CLU可通過與凋亡細胞表面的組蛋白結合，加強細胞吞噬或自噬作用，起到調節細胞免疫的作用[10-11]。再次，CLU還可參與介導去乙?；?的激活，從而減少內質網應激損傷誘導的細胞凋亡[12]。Xiao等[13]研究發現，CLU可通過增強線粒體呼吸鏈復合物I(mitochondrial respiratory chain complex I，MRCC I)活性減少六價鉻對肝臟的毒性作用。另外，CLU還具有抗氧化作用，它可以通過蛋白激酶B/核因子E2相關因子2(PKB/Akt/Nrf2)通路減少活性氧的產生，減輕氧化應激反應時的組織損傷，防止細胞過早衰老死亡[14-15]。除上述作用，CLU還具有抗炎作用。在膽固醇結晶誘導的炎性反應中，CLU通過抑制人單核細胞白血病細胞中NOD樣受體家族核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3(NOD-like receptor family nucleotide binding oligomerization domain-like receptor 3，NLRP3)炎癥小體的活化發揮抗炎作用[16]。因此，CLU可參與介導脂質運輸、細胞凋亡、細胞毒性反應、氧化應激、衰老、炎癥反應等病理生理過程，與疾病的發生發展密切相關，并對機體產生一定的保護作用。

2 CLU與心血管疾病

2.1CLU與冠心病 近些年來，冠心病已成為嚴重危害人類健康的常見慢性病之一，其危險因素包括吸煙、超重或肥胖、高血脂、高血糖、高血壓、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)等。而高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)是冠心病的保護因素，可逆向轉運內源性膽固醇，具有抗動脈粥樣硬化的作用。CLU是HDL-C的組成部分，故可能對心血管疾病具有保護作用[17]。研究發現，血清CLU水平與腦缺血-再灌注損傷有關，推測CLU可能也參與心肌的缺血-再灌注損傷[18]。

在我國人群中，血清CLU水平升高與早發冠心病具有一定關聯[19]。在冠狀動脈病變的基礎上，冠狀動脈的供血急劇減少或中斷，心肌嚴重而持久的缺血導致急性心肌梗死的發生。研究發現，急性心肌梗死時CLU水平升高，且CLU水平對急性心肌梗死的診斷具有較高的敏感度和特異度[20]。有研究通過建立豬缺血性心臟病模型發現，心肌梗死后2小時CLU水平升高，且升高程度與心肌壞死有關，在心肌梗死后3天可降至正常水平[21]。自噬參與了急性心肌梗死的發生，研究發現，心肌梗死時血清CLU水平顯著升高，可能與蛋白質降解途徑受到抑制有關[22-23]。Pavo等[24]發現，心肌梗死時CLU表達升高，在缺血-再灌注后24小時梗死遠端區域CLU表達也升高，表明CLU可能在這兩個區域充當介質，發揮了內在的遠程調節作用。

另外，血清CLU水平可能與冠狀動脈狹窄程度呈正相關,CLU可抑制血管平滑肌細胞的遷移與增殖，可能是預防經皮冠狀動脈支架植入術后再狹窄的分子靶點之一[25]。目前研究已證實，腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體受體2(TRAIL-R2)、糖類抗原-125(CA-125)等可作為心肌梗死預后的新型生物標志物。因此，可進一步研究CLU在心肌梗死中的作用及預測價值，從而為心肌梗死的診療提供依據[26]。

2.2CLU與心力衰竭 心力衰竭是由于各種病因，比如高血壓、缺血性心臟病、心肌病等，導致心臟的收縮和(或)舒張功能下降，引起器官組織缺血缺氧等表現的臨床綜合征。慢性心力衰竭時機體會產生一系列代償性調節，包括交感神經系統及腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、心肌細胞代償性肥厚、心室重構等。胰島素樣生長因子1-磷脂酰肌醇3激酶(IGF1-PI3K)通路可介導心臟組織的生理性肥大過程，具有心臟保護作用，而CLU可受到該通路的調節作用[27]。

Koller等[28]研究證實，CLU參與心力衰竭的進展過程，可作為評估患者預后的新型生物標志物。Turkieh等[29]研究發現，肥大的心肌細胞中CLU表達上調，與心肌梗死后左室重構密切相關，是心力衰竭患者早期死亡的潛在預測指標。CLU在大鼠肥大的心肌細胞和人類心力衰竭的心臟中均表達增加，可能與蛋白酶體和巨自噬系統活性降低相關[22]。有研究發現，HDL-C水平與心力衰竭的發生風險相關，HDL-C可改善心力衰竭小鼠心臟代謝及心室舒張功能[30]。而CLU作為HDL-C的組成部分，有可能是心力衰竭潛在的治療靶點。心力衰竭是急性心肌梗死常見的并發癥，雖然CLU可在心肌梗死時升高，但未有研究表明CLU可預測心肌梗死后心力衰竭的風險[31]。因此，仍需進一步研究證實CLU與心力衰竭的關系。

2.3CLU與高血壓 高血壓是一種以動脈血壓持續升高為主要表現的慢性疾病，可引起心、腦、腎等靶器官的損害，是較為常見的心血管疾病，也是導致冠心病、腦卒中等疾病的危險因素。大多數患者高血壓的病因不明，即為原發性高血壓。研究發現，該類患者血清中CLU水平升高，且升高程度與血壓水平呈正相關，而與血管內皮功能損傷程度呈負相關[32]。也有研究發現，CLU可能是妊娠期高血壓的危險因素,并可能作用于滋養層細胞[33]。目前對CLU與高血壓關系的研究較少，需要更多研究進一步深入，為高血壓的治療提供新的靶點。

2.4CLU與心肌疾病 心肌病是一種由多種原因導致心室腔結構改變和心肌損害的心肌病變，常表現為心室肥厚或擴張，與遺傳、炎癥、代謝等因素有關。常見的心肌病有擴張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病等。擴張型心肌病一般表現為左、右心室明顯擴大，且伴有不同程度的心肌肥厚，心室收縮功能減退。研究發現，CLU水平在患有擴張型心肌病犬的血清中降低,而在擴張型心肌病患者循環中升高，推測其可能通過囊泡通路參與擴張型心肌病的進展[34-35]。限制型心肌病可由多種病因導致心室舒張功能下降、充盈受限，表現為右心心力衰竭的癥狀，大多可由心肌淀粉樣變所致。而CLU具有淀粉樣蛋白特征，可在淀粉樣斑塊中顯著表達[36]。因此，推測CLU可能在限制型心肌病中發揮一定作用，但兩者間的關系及具體作用機制尚未清楚，需要進一步的研究。

另外，心肌炎也是較為常見的一種心肌病變。心肌炎是各種病因引起的心肌炎性病變，以病毒性心肌炎較為常見。當機體的免疫功能發生障礙時，自身抗體與抗原結合形成免疫復合物，從而引起心肌細胞的炎性反應，導致自身免疫性心肌炎。有學者在CLU缺陷型小鼠模型中發現，CLU可限制自身免疫性心肌炎的進展,嚙齒類動物缺乏CLU時更容易誘發心肌炎的產生，尤其是伴有炎癥感染時自身免疫性心肌炎更為嚴重[37]。CLU可通過線粒體內、外凋亡途徑發揮其活性作用，維持組織的完整性及生物活性，以保護心肌細胞[38]。因此，CLU具有保護心臟組織免受炎癥損傷的作用。

2.5CLU與心臟移植 在心臟移植中，冷缺血再灌注損傷可增加心臟排斥反應導致移植失敗。研究發現，在冷藏溶液中加入CLU可能會改善移植供體冷藏的潛力，預防心臟移植中可能出現的冷缺血再灌注損傷[39]。有研究通過建立體外大鼠模型發現，CLU可通過核因子κB(NF-κB)信號傳導和B細胞淋巴瘤/白血病基因伴隨蛋白x/抗凋亡蛋白(Bax/Bcl-xL)表達對心臟產生保護作用[40]。Hollander等[41]發現，心臟移植后心功能恢復者血清中CLU水平較高，表明CLU可能有促進心臟愈合的能力?？傊?，CLU對心臟移植可起到一定的保護作用。

3 CLU與其他疾病

CLU作為一種新型脂肪細胞分化的調控因子，可通過調控成脂轉錄因子Kruppel樣因子5蛋白發揮作用，其表達增加可促進前脂肪細胞的成脂分化和脂肪的形成，因此，CLU與肥胖相關代謝性疾病有關[42]。此外，CLU也可在多種腫瘤患者中表達上調，可通過抗細胞凋亡、誘導上皮-間充質轉化等過程提高腫瘤的侵襲和轉移能力，降低CLU水平可延緩腫瘤轉移，提高治療的敏感性，有望成為腫瘤治療的潛在分子治療靶點[43-44]。另外，CLU也是遲發性阿爾茨海默病的第三個重要的遺傳危險因素，目前遲發性阿爾茨海默病的具體機制尚不清楚，但與認知功能、記憶功能及大腦結構改變相關[45]。CLU由于其不同的生理特性可參與多種疾病的發生發展過程，其表達水平也和疾病的嚴重程度密切相關，有望成為相關疾病診斷的生物學標志物與潛在的分子治療靶點。

4 小結

綜上，CLU與冠心病、心力衰竭、高血壓、心肌疾病、心臟移植等心血管疾病密切相關，有可能成為心血管疾病診斷、預后的生物學標志物。但仍需進一步研究探討CLU與不同心血管疾病的關系及具體作用機制，從而更好地診治心血管疾病。