呼吸觸發前瞻門控在早期非小細胞肺癌立體定向放射治療中劑量學優勢

錢涵 汪紅艷 王凡

安徽醫科大學第一附屬醫院放療科（合肥 230022）

肺癌是一種發病率位居全球第二、病死率位居全球第一的惡性腫瘤，嚴重危害人類健康［1］。立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一種低分次、大劑量的放療技術，對早期非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）有較好療效，已成為不能手術早期NSCLC的標準療法［2-4］。

然而，呼吸誘導的腫瘤分次內運動對靶區的準確定位是一項巨大挑戰。傳統SBRT 通過在3DCT 勾畫的靶區外擴基于人群的安全邊際以補償呼吸運動的影響。隨著4D-CT 技術的發展，個體化呼吸運動管理成為可能。AAPM TG76 報告建議為每位關注呼吸運動的患者測量腫瘤運動，如果靶區運動> 5 mm 或呼吸運動管理能顯著保護正常組織，應用呼吸運動管理技術，包括運動包絡法、呼吸門控、屏氣、腹部加壓強制淺呼吸及實時腫瘤追蹤技術等［5］。

伴隨臨床化療、靶向治療和免疫治療等綜合療法的使用日益增加，對放療中正常組織保留的需求更為迫切［6-7］。因此，肺癌SBRT 中采用呼吸運動管理技術準確定位靶區，降低正常組織受量更為重要。呼吸門控技術的實現方式有兩種：一是回顧門控，即4D-CT 電影模式下掃描完整呼吸周期圖像，在根據呼吸信息分類的10 個時相中選擇部分時相作為門控窗口進行放射治療；二是前瞻門控，即利用呼吸觸發軸向掃描指定時期圖像，治療時在此出束［8］。目前關于門控SBRT 在早期NSCLC中劑量學研究較少，且集中于運動包絡法與回顧門控的比較，尚未有前瞻門控的相關報道。因此，本研究將自由呼吸下前瞻門控、回顧門控、運動包絡法及基于3D-CT 的傳統SBRT 這4 種方法進行統一比較，并利用放射生物學模型預測正常組織并發癥概率（normal tissue complication probability，NTCP），旨在探討門控技術尤其是前瞻門控在早期NSCLC SBRT 中對正常組織保護的潛在劑量學優勢，為臨床開展肺癌SBRT治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月至2022年3月我院接受SBRT 的21 例早期NSCLC 患者，均經病理證實。其中男14 例，女7 例；年齡51 ～ 85 歲，中位年齡73 歲；病灶最大直徑1.1 ～ 5.0 cm，計劃靶體積（planning target volume，PTV）18.7 ～ 225.5 cc；鱗癌13 例，腺癌8 例；中央型肺癌3 例，周圍型肺癌18 例。本研究已通過本院倫理委員會審核批準。

1.2 體位固定及CT 定位 患者仰臥位，雙臂交叉抱肘置于前額，真空體膜固定，熒光標記盒置于劍突與臍之間，紅外攝像裝置安裝于掃描床床架。自由呼吸狀態下，采用美國GE Discovery RT 先行3D-CT 掃描，再結合美國瓦里安實時位置管理（real-time position management，RPM）系統分別行4D-CT 電影（cine）模式掃描和呼氣末前瞻性呼吸觸發軸向-R（axial-R）模式掃描。掃描范圍從下頜骨下緣至第2 腰椎下緣水平，層厚2.5 mm。掃描結束后，應用Advantage 4D 應用程序基于RPM 記錄的呼吸波形信息，將電影CT 圖像重建為10 個呼吸時相CT 圖像（0 ～ 90%）。將所有圖像導入瓦里安Eclipse 13.6 治療計劃系統。

1.3 靶區勾畫 由同一名經驗豐富的放療科醫生分別在3D-CT、4D-CT 10 個時相和呼氣末前瞻性掃描CT 圖像上逐層勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）。選取呼吸信號標準偏差最低的30% ～ 70%時相作為回顧門控窗，分別生成4D-CT 10 個時相和應用回顧門控的30% ～ 70%時相的平均密度投影（average intensity projection，AIP）圖像，將10 個時相GTV 和30%～70%時相GTV 分別融合疊加于各自的AIP 圖像生成內靶區（internal target volume，ITV）［9］。對于采用呼吸觸發軸向掃描的呼氣末前瞻門控CT 圖像，此處認為呼吸運動為零［8］。ITV 各向均勻外擴8 mm 生成PTV。對于3DCT，GTV頭腳方向外擴1.5 cm，其余方向外擴1 cm生成PTV。按腫瘤放射治療協作組（radiation therapy oncology group，RTOG）標準勾畫危及器官（organ ai risk，OAR），包括肺、心臟、食管、脊髓及近端支氣管樹。

1.4 計劃設計 由同一名經驗豐富的物理師分別設計相同條件下的4 組容積旋轉調強治療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）計劃，命名為Planpro、Plan30-70、Planall和Plan3D。選用美國瓦里安VitalBeam 加速器，6 MV X 射線，無均整器（flattening filter free，FFF）模式，峰值劑量率1 400 MU/min。處方劑量PTV 60 Gy/8F，7.5 Gy/F，5F/W。劑量計算采用各向異性解析算法，計算網格大小為1.25 mm。計劃評估采用RTOG 0915 的劑量限制：95%的PTV 接受處方劑量、99%的PTV 接受處方劑量的90%，同時限制等處方劑量區與PTV 體積比、50%處方劑量區與PTV 體積比（R50%）、PTV 外任意方向2 cm 處最大劑量（D2cm）等。OAR 劑量約束參考2021.8 版Timmerman 表。

1.5 靶區體積及OAR 參數比較 靶區體積包括PTV。肺評估參數包括患側肺和全肺的V5、V20（Vx表示接受x Gy 照射的百分體積）、V14.4（表示接受14.4 Gy 照射的絕對體積）、平均肺劑量（mean lung dose，MLD）和全肺NTCP 等。非肺OAR 評估參數包括心臟、食管、脊髓和近端支氣管樹的最大點劑量Dmax和食管NTCP。

其中NTCP 應用NTCP-LKB 模型計算，臨床終點分別為≥2 級放射性肺炎和食管炎，肺NTCP 參數取值為D50=30.5 Gy，n=1，m=0.3，食管NTCP 參數取值為D50=51 Gy，n=0.44，m=0.32（D50為50%NTCP 的對應劑量，n 為體積相關因素，m 為效應曲線斜率）。

1.6 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，采用S-W 法進行正態性檢驗，多配對樣本服從正態分布采用單因素重復測量方差分析，否則行Friedman 檢驗，多重比較均采用Bonferroni 法；兩組間比較差值服從正態分布采用配對樣本的t檢驗，否則行Wilcoxon 符號秩檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組采用呼吸運動管理技術計劃的靶區及OAR 參數比較 21 例患者3 組靶區及OAR 參數結果列于表1，兩兩比較結果列于表2。3 組計劃間PTV 差異有統計學意義（P ＜0.05）。兩兩比較顯示：Planpro和Plan30-70的PTV 分別較Planall減少了17.11 cc（P<0.001）及8.69 cc（P=0.004），Planpro的PTV 較Plan30-70減少了8.42 cc（P=0.004）。3 組計劃間患側肺V5、V20、V14.4、MLD、全肺V5、V20、V14.4、MLD和NTCP 的所有肺劑量學參數差異均有統計學意義（P<0.05）。兩兩比較顯示：Planpro的上述所有肺劑量學參數均低于Plan30-70（P< 0.05）和Planall（P< 0.05），分別下降了6.57%-23.26%及13.21%～34.00%；Plan30-70與Planall相比，除全肺V5和NTCP 下降但無統計學意義外（P>0.05），其余參數下降了7.03%～15.12%（P=0.001、0.026、0.002、0.026、0.001、0.002、0.001）。心臟Dmax、食管Dmax、食管NTCP、脊髓Dmax和近端支氣管Dmax的所有非肺OAR 參數在3 組計劃間差異均有統計學意義（P<0.05）。兩兩比較顯示：Planpro的心臟Dmax低于Plan30-70（P<0.001）和Planall（P=0.002）；食管Dmax的顯著性差異僅在Planpro與Planall間觀察到，Planpro的食管Dmax低 于Planall（P =0.026），但對于食管NTCP，Planpro較Plan30-70和Planall均降低（P=0.026 和P<0.001）；對于脊髓Dmax，Planpro和Plan30-70均低于Planall（P<0.001和P= 0.031）；對于 近端支氣管樹Dmax，Planpro和Plan30-70也均低于Planall（P=0.001 和P=0.013）；余參數兩兩比較差異無統計學意義（P>0.05）。

表1 四組放療計劃靶區及OAR 參數Tab.1 Parameters of target areas and OARs in four radiotherapy plans ±s

表1 四組放療計劃靶區及OAR 參數Tab.1 Parameters of target areas and OARs in four radiotherapy plans ±s

項目靶區患肺全肺心臟食管食管脊髓近端支氣管樹參數PTV/cc V5/%V20/%V14.4/cc MLD/Gy V5/%V20/%V14.4/cc MLD/Gy Volume/cc NTCP/%Dmax/Gy Dmax/Gy NTCP/%Dmax/Gy Dmax/Gy Planpro 47.39±37.47 29.30±10.47 10.70±5.89 233.71±104.25 6.70±2.52 19.27±8.07 5.25±2.47 239.07±113.75 4.16±1.48 3 342.23±1 009.21 0.33±0.30 20.56±12.14 18.56±9.61 0.44±0.40 14.96±7.44 19.99±15.07 Plan30-70 55.81±42.72 31.36±10.37 11.72±5.94 260.38±110.54 7.29±2.69 21.62±9.03 5.88±2.67 271.96±136.94 4.59±1.66 3 388.49±1 004.00 0.43±0.51 22.28±12.79 20.61±10.21 0.53±0.52 15.56±7.55 20.35±15.21 Planall 64.50±44.98 33.76±10.52 12.85±6.01 306.75±130.00 7.85±2.70 23.26±9.06 6.41±2.71 318.63±151.73 4.94±1.68 3 629.08±1 020.82 0.50±0.51 22.91±12.57 20.46±10.24 0.62±0.68 17.28±7.32 21.39±15.35 Plan3D 79.90±51.52 38.99±12.15 15.76±7.28 349.09±135.03 9.37±3.27 28.75±11.27 7.94±3.38 364.48±159.66 5.94±2.05 3 490.46±1 034.31 0.91±1.05 26.19±12.78 22.53±11.29 0.80±0.78 17.52±8.48 24.01±13.96 F/χ2值42.000 15.297 32.667 40.095 32.667 31.143 24.890 40.095 23.961 184.744 33.432 11.112 7.524 19.227 13.889 8.327 P 值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001 0.001 0.023<0.001<0.001 0.001

2.2 完整呼吸周期的運動包絡法與傳統基于3DCT 的計劃比較 21 例患者2 組靶區及OAR 參數結果列于表1，比較結果列于表2。2 組計劃間PTV 差異有統計學意義，Planall的PTV 較Plan3D減少了15.4 cc（P<0.001）。對于OAR 劑量學參數，與Plan3D相比，Planall中除脊髓Dmax下降但無統計學意義外，余OAR 劑量學參數均下降差異有統計學意義（P<0.05）。其中，患側肺和全肺的V5、V20、V14.4、MLD 和全肺NTCP 下降了12.13%～45.05%。

表2 四組放療計劃靶區及OAR 參數的成對比較Tab.2 Pairwise comparison of parameters of target areas and OARs in four radiotherapy plans

3 討論

本研究通過比較前瞻門控、回顧門控、運動包絡法和傳統基于人群邊際的3D-CT 的4 組計劃的劑量分布直方圖數據，并利用放射生物學模型預測NTCP，證實了呼吸運動管理技術在早期NSCLC SBRT 中劑量學優勢，其中門控技術尤其是前瞻門控更好保護正常組織。

對于肺危及器官，以往的研究報道了運動包絡法及回顧門控技術在肺癌SBRT 中劑量學優勢。WU 等［10］選取12 例肺癌患者比較了呼氣末30%占空比的回顧門控、運動包絡法和基于人群邊際的3D-CT 計劃，結果顯示運動包絡法的全肺V20和MLD 較3D-CT 計劃分別降低1.5%及0.8 Gy（P<0.01），回顧門控使上述指標分別進一步降低1.2%及0.6 Gy（P<0.01）。KRAUS 等［11］報道14 例患者中40%～60%回顧門控計劃的患側肺MLD、V20和全肺MLD 分別較運動包絡法減少0.8 Gy、2.4%及0.6 Gy（P<0.05）。本研究結果與其一致，運動包絡法使患側肺V20、MLD 和全肺V20、MLD 較3DCT 計劃分別降低2.91%（P<0.001）、1.52 Gy（P<0.001）、1.53%（P<0.001）和1 Gy（P<0.001），回顧門控使上述指標分別進一步降低1.13%（P=0.026）、0.56 Gy（P= 0.026）、0.53%（P= 0.001）和0.35 Gy（P=0.001）。然而，也有學者報道回顧門控與運動包絡法間的肺劑量學參數無顯著差異［12-13］。這可能是因為研究［12］納入的20 例早期NSCLC 患者中90%合并慢性阻塞性肺疾病，導致肺過度充氣從而減少呼吸運動；研究［13］直接在AIP 圖像或最大密度投影圖像上勾畫ITV 而未采用GTV 合并的方式，從而丟失部分運動信息，低估腫瘤運動［14］。

在以往研究的基礎上，本研究為每位患者行呼吸觸發軸向掃描生成前瞻門控計劃，發現前瞻門控技術進一步降低了肺受量，這可能進一步降低早期NSCLC 患者SBRT 后放射性肺炎的發生率。有學者認為，劑量學益處與患者放療不良反應改善的直接聯系尚不明確［13］。然而，多項研究顯示PTV 大小、V20及MLD 是SBRT 后放射性肺毒性的重要危險因素［15-17］。此外，本研究基于NTCPLKB 放射生物學模型預測全肺發生≥2 級放射性肺炎概率，結果證實采用呼吸運動管理技術，尤其是前瞻門控中早期NSCLC 患者SBRT 后放射性肺炎的發生概率顯著降低。與此同時，本研究認為劑量學益處應與劑量學參數的絕對值一起考慮。如病例6，這是一例中央型肺癌，采用呼吸運動管理技術使全肺MLD 從0.80 Gy 逐步降至0.67 Gy、0.63 Gy 和0.59 Gy，全肺V20從13.22%逐步降至11.32%、10.32%和9.51%，可見前瞻門控技術最終將全肺MLD 和V20限制在6 Gy 及10%以內，這可將2 級放射性肺炎發生風險限制在10%以下［17］。因此，本研究認為當MLD 或V20接近約束閾值時（如體積較大的腫瘤或中央型腫瘤），即使是輕微的肺部劑量減少也是重要的。

值得一提的是，本研究中相比較運動包絡法與前瞻門控技術的全肺劑量學減少，回顧門控的劑量學改善數值很小?？赡艿脑蛴幸韵聨c：（1）本研究中21 例早期NSCLC 患者的腫瘤運動度相對較小，頭腳、前后和左右方向的GTV 質心平均位移分別為0.17、0.57 cm 及0.25 cm，而門控與運動包絡法的劑量學差異隨著腫瘤運動的增加而增大［13，18］；（2）本研究選用典型的30%～70%門控窗占有較大的50%占空比［9，19］，有研究表明門控技術的劑量學益處與門控窗及占空比顯著相關［11，14］；（3）肺體積的影響。由于呼氣末占空比高，腫瘤殘余運動和呼吸模式變異小，因此在自由呼吸呼氣末周圍定義門控窗是臨床最常見的方法。然而，吸氣時肺容量增加，在吸氣末周圍定義門控窗肺劑量學有微弱優勢［20］。本研究將4 組計劃的肺體積納入比較，發現從Planpro、Plan30-70至Planall，全肺體積依次增加46.26 cc（P=0.024）和240.59 cc（P< 0.001），而Plan3D的全肺體積較Planall減少138.62 cc（P<0.001），證實了肺體積的影響。本研究認為與運動包絡法相比，回顧門控顯著減小的肺體積抵消了部分由PTV 減小提供的劑量學優勢。因此，本研究根據2021.8 版Timmerman 表將V14.4納入比較，有助于客觀評價受肺體積影響的表示百分相對體積的肺受量參數。

肺癌SBRT 中非肺OAR 的劑量學報道非常有限。本研究顯示，除Plan30-70的食管Dmax較Planall增加0.15 Gy 但無統計學意義外，余OAR 參數均下降。對于心臟，本研究顯示回顧門控的心臟Dmax較運動包絡法減少0.64 Gy 但無統計學意義。這與XHAFERLLARI 等［21］和KIM 等［13］結果一致，回顧門控分別將心臟Dmax降低0.37 Gy和0.82 Gy（P>0.05）。本研究顯示前瞻門控技術使心臟Dmax進一步降低1.72 Gy（P<0.001），這可能是因為前瞻門控進一步減小了PTV 體積。就食管而言，門控技術對食管Dmax無顯著改善，這可以用食管的自身蠕動來解釋，門控技術基于患者的呼吸曲線開展，這不一定與其它器官的運動和伸展相一致。但基于食管全部DVH 數據的食管NTCP 在前瞻門控與運動包絡法計劃中顯著降低，這表明前瞻門控進一步降低早期NSCLC 患者SBRT 后放射性食管炎的發生率。相比較門控技術對脊髓的保護，脊髓Dmax在Planall與Plan3D間減少0.24 Gy 但無統計學意義，可能是因為本研究中傳統基于人群邊際的3D-CT計劃主要在頭腳方向高估了腫瘤運動。對于近端支氣管樹，呼吸運動管理技術的使用顯著降低最大照射劑量。綜上所述，本研究認為，雖然對于既往間質性肺病病史的患者來說，SBRT 后肺炎的風險應盡可能降低，但其他患者會從降低的非肺OAR 劑量中受益，如胸部再次放療，合并心血管疾病等。

臨床應用門控技術改善OAR 受量的同時，需考慮到治療時間的延長，因此，本研究設計為FFF模式VMAT 計劃。FFF 模式及VMAT 均可顯著縮短治療時間，增加劑量率的門控計劃治療時間甚至比原始非門控計劃更短［22-24］。更重要的是，FFF模式聯合VMAT 已被證明是一種安全的方法，顯著縮短治療時間的同時不影響計劃質量和劑量遞送準確性［25］。

本研究的局限性在于為方便比較，未根據靶區位置及體積個體化處方劑量分割?？紤]到本研究的21 例患者普遍高齡且3 例為中央型肺癌，因此統一采用了更溫和的劑量分割方式60 Gy/8F 以保證生物效應劑量（biological effective dose，BED）>100 Gy 和OAR 劑量限值［26］。本研究將不斷完善病例收集與分類，根據處方劑量、靶區位置和靶區活動度等進行亞組分析。

綜上所述，本研究通過比較前瞻門控、回顧門控、運動包絡法和傳統基于人群邊際的3D-CT 的4 組計劃，證實了早期NSCLC SBRT 中采用呼吸運動管理技術可有效降低OAR 受量，尤其是前瞻門控技術可更好保護胸部正常組織器官，減少患者放療不良反應，為臨床開展肺癌SBRT 治療提供思路與參考。