疫苗在呼吸道感染性疾病的應用及研究現狀

李柔 凌飛翔 馬禮兵，2

1桂林醫學院附屬醫院呼吸與危重癥醫學科（廣西桂林 541001）；2北京協和醫學院群醫學及公共衛生學院（北京 100730）

呼吸道感染性疾?。╮espiratory infectiousdiseases，RIDs）是由多種微生物包括細菌、病毒等引起的感染性疾病，呼吸道感染性疾病中有相當一部分具有傳染性，如流行性感冒（簡稱流感）、肺結核等，會造成一定范圍的流行，嚴重影響人群健康。研究顯示，病毒性呼吸道感染在2 歲以下嬰幼兒的RIDs 中高達80% ～ 90%；在兒童的病毒性呼吸道感染中，每年的發病中位次數是5 次，發病率最多可達10%［1］。近年來，由于環境污染、人口老齡化等因素，RIDs 的發病率、病死率居高不下［2］。因其高發病率、患病率及防控相對特殊性，導致RIDs 的疾病負擔愈發沉重。由于很多RIDs的傳染源多、傳播途徑快、傳播方式廣、人群普遍易感等特征，一直是全球重要的公共衛生問題。

疫苗是預防感染和疾病防控的重要手段，可通過接種疫苗以期實現群體保護，從而降低RIDs的發病率及病死率?，F有的RIDs 相關疫苗主要包括：肺炎球菌疫苗、流感嗜血桿菌疫苗、結核疫苗、流感疫苗、呼吸合胞病毒疫苗、新冠疫苗等。在已上市的疫苗中，其有效性已被國內外多方研究證實［3-6］，但由于疫苗可及性、公眾認知度等多種因素影響，當前接種率仍較低。本文就呼吸道感染性疾病主要相關疫苗的應用現狀及研究進展作一簡要綜述。

1 細菌類疫苗

1.1 肺炎球菌疫苗 肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn）是社區獲得性肺炎的重要致病菌，常在鼻咽部定植，主要通過飛沫傳播。Spn 是一種條件致病菌，年齡< 2 歲的兒童和年齡> 65 歲的老年人更易感。在世界范圍內，每年發生的嚴重Spn感染數量約為100～150 萬［7］。

當前已有的肺炎球菌疫苗為肺炎球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV）、肺炎球菌多糖結合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）及半合成肺炎鏈球菌結合疫苗?，F已上市的肺炎球菌疫苗包括：PPV23 及PCV7、PCV10、PCV13，目前最常用的肺炎球菌疫苗主要為PCV13及PPV23。新研發的PCV20 是在PCV13 的基礎上增加了其余7 種血清型，現已在美國獲批用于成人［8］。半合成肺炎鏈球菌結合疫苗含有合成抗原的糖偶聯物，彌補了糖類疫苗需從病原體中分離和純化莢膜多糖的不足，但它目前仍處于研究階段［9］。多項研究表明，已上市的肺炎球菌疫苗對于老人及兒童等易感人群預防肺炎球菌性疾?。╬neumococcal diseases，PDs）的效果確切。德國一項隊列研究表明，患侵襲性肺炎球菌性疾?。╥nvasive pneumococcal disease，IPD）的老年人越早接種PPV23，其有效性越高［10］。李海峰等［11］研究發現，接種PPV23可對老年人產生明顯的保護作用（未接種組發病率65%，接種組發病率降至35%）。由于兒童的免疫系統尚未成熟，抵抗力較差，RIDs發病率較高。因此，兒童尤其是嬰幼兒時期是疫苗接種和發揮作用的關鍵時期。方海等［12］對2010-2017年我國大陸地區兒童PDs 疾病負擔的最新研究結果顯示：我國肺炎球菌感染相關重癥及死亡病例較前減少了16%和49%，但肺炎球菌疫苗接種覆蓋率仍不理想。

已知接種肺炎球菌疫苗有效性和安全性均可靠，但也存在一些局限。由于多糖結合疫苗的工藝復雜、價格較高，使其列入國家免疫規劃存在一定挑戰，也限制了其更大范圍的應用。此外，多糖結合疫苗只能覆蓋部分菌株血清型，加上Spn 的流行病學特征呈現地區、季節等的多樣性，并且新的耐藥菌株不斷增加，這也是另一項挑戰。因此，密切監測肺炎球菌的病原學特點與流行病學趨勢，據此著力研發出新型廣譜肺炎球菌疫苗是現實之需。

1.2 流感嗜血桿菌疫苗 流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae，Hi）是一種革蘭氏陰性桿菌，可分為莢膜型和無莢膜型（non-typeable Haemophilus influenzae，NTHi），莢膜型中以b 型流感嗜血桿菌（haemophilusinfluenzaetype b，Hib）的毒力最強。據報道，我國5 歲以下兒童每年因b 型流感嗜血桿菌感染導致重癥49 900 例，死亡2 900 例［12］。

目前，Hi 疫苗主要包括Hib 疫苗及NTHi 疫苗。其中，已上市的Hib 類疫苗包括Hib 多糖疫苗、Hib結合疫苗及Hib 聯合疫苗。Hib 多糖疫苗因缺乏對18 個月以下嬰幼兒的保護作用，已退出市場。由于聯合疫苗能夠同時預防多種疾病，總體注射次數減少，已成為全球范圍內應用最廣的Hib疫苗。迄今為止，國內外尚無上市的NTHi 疫苗。2020年全球已有193 個世界衛生組織成員國將Hib 疫苗納入了免疫規劃。研究發現，已將Hib 疫苗納入國家免疫規劃的多數國家在數年內基本消除了Hib 嚴重病例［13］。Hib 疫苗全球接種率平均為72%［14］，而我國的接種率僅有54.9%［15］。一項對2016年10 萬名中國兒童接種Hib 疫苗效果研究中顯示，在90%的疫苗接種率下，Hib 疫苗可以減少91.4%的Hib 肺炎和88.3%的Hib 腦膜炎；Hib 疫苗還可防止部分死亡、腦膜炎后遺癥和由Hib 感染引起的聽力喪失［16］。2019年Hib 疫苗在美國的覆蓋率為92%，由于高疫苗覆蓋率，美國所有年齡段的Hib 的發病率較前下降［17］。Hib 疫苗的有效性和安全性已得到了多方證實。

由于所覆蓋的Hi 血清型不全，現有Hib 疫苗對NTHi 幾乎沒有作用，NTHi 在呼吸道感染中的全球發病率反而逐年增長，使NTHi 成為Hi 感染的主要亞型，給易感人群帶來了巨大危害，在經濟落后地區表現得更為明顯［18-19］。研究還發現，NTHi生物膜在持續感染方面起重要作用［20］。因此，聚焦NTHi 致病機制的研究，尤其是生物膜在致病過程的作用研究可能成為NTHi 疫苗研發的一個突破點。從流行病學特征及變化趨勢分析，未來研發同時預防Hib 和NTHi 的通用疫苗顯得意義重大。

1.3 結核疫苗 結核病是經典慢性傳染性疾病，致病菌為結核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）。隨著MTB 多重耐藥菌及廣泛耐藥菌的出現，甚至出現全耐藥菌，給全球公共衛生帶來了巨大挑戰。據WHO 數據估計，2019年全球新發結核病患者1 000 萬例，死亡141 萬例［21］。目前最符合衛生經濟學的措施是做好預防接種以及結核病患者的規范全程管理。

目前上市的結核疫苗僅有卡介苗（bacillus calmette guerin，BCG）。它用于新生兒時效果肯定，但在防控青少年、成人肺結核則效應不一。鑒于BCG 在使用過程中出現的許多新問題，急需開發更優的新型結核疫苗。目前已進入臨床試驗階段的新型結核疫苗主要包括預防性及治療性疫苗兩大類。根據疫苗組成不同，又可分為重組BCG疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、病毒載體疫苗及全細胞疫苗等。通過在南非和德國的臨床試驗提示［22］，重組BCG 中的VPM1002 疫苗具有較好的安全性和免疫原性，正在被評估為一種有潛力代替新生兒BCG 且可預防活動性結核及成人結核復發的疫苗。MTBVAC 疫苗是第一個也是目前唯一基于MTB 的減毒活疫苗候選疫苗，可期有效控制結核桿菌感染［23］。治療性疫苗是與現有藥物療法一起施用，以期縮短治療時間，目前已進入臨床試驗的結核病治療性疫苗有：SRL-172、母牛分枝桿菌（M.vaccae）、印度支原體（M.indicus pranii，MIP）、RUTI 疫苗等，但效果仍有待進一步觀察。

隨著結核耐藥問題逐漸嚴重，相關疫苗的研發也加快推進，每種疫苗都各有特點，同時又存在不足。截至目前，尚無一種候選疫苗的保護效果及持久性明顯優于BCG。鑒于結核病帶來的疾病負擔極其沉重，可預防并治療結核病的疫苗研發仍是關鍵之舉。在將來的疫苗研發中，可關注感染過程中各階段所表達的抗原，根據其抗原表達情況制定出針對各階段結核病的高效疫苗，或將各抗原融合，以研發出一種高效、安全的新型結核疫苗［24］。

2 病毒類疫苗

2.1 流感病毒疫苗 流行性感冒（簡稱為流感）是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染性疾病。由于流感病毒抗原易變，且人群對變異株普遍缺乏免疫力，發生流感大流行風險持續存在。據WHO 數據統計，2017-2018年流感季，德國有約4.5 萬例患者因季節性流感入院治療、1 674 例因流感死亡［25］；意大利每年有4% ～ 12%的人口受到流感影響［26］；在世界范圍內，每年都有300 ～ 500 萬流感病毒嚴重感染病例，并導致29 ～ 65 萬例死亡［27］。流感病毒的廣泛傳播給世界各地帶來巨大的經濟社會負擔，接種流感疫苗仍是預防與控制流感的最佳方法。

目前，全球已批準上市的流感疫苗有：流感滅活疫苗（inactivated influenzavaccine，IIV）、流感減毒活疫苗（live attenuated influenza vaccine，LAIV）及重組流感疫苗（reombinant intluenza vacc1nes，RIV）。其中，三價滅活流感疫苗（IIV3）、四價滅活流感疫苗（IIV4）和三價減毒活疫苗（LAIV3）已在我國上市使用。由于老年人免疫系統功能普遍下降，常規標準劑量的流感疫苗對老年人保護效果可能欠理想。因此，為保證疫苗效果，建議對老年人接種的流感疫苗，可在原有疫苗的基礎上做相應調整，如增加抗原含量和加入必要佐劑［28-29］。目前，兩種策略均有產品上市且產生了較好的保護效果。多項研究表明，高危人群接種流感疫苗后，流感發病率、住院率及疾病負擔均下降，保護效果確切［30-33］。張莉等［34］對北京地區兒童流感疫苗的保護作用研究發現，集體接種流感疫苗能明顯減少中小學流感聚集性疫情的發生。流感疫苗已在諸多國家和地區被推薦接種，但我國年均接種率僅為2%～3%，不及歐美國家的1/20［35］。一項針對中國醫務人員流感疫苗接種情況的調查結果顯示，流感疫苗未納入免疫規劃是我國接種率低的重要原因之一；實行免費流感疫苗接種政策、工作場所要求接種疫苗可能有效提高接種率［36］。而醫務人員作為疫苗接種的重點人群，提高自我學習頻率既可提高該人群的疫苗接種率，也可通過其向患者目標人群宣教和推廣疫苗，從而提高人群總接種率［37］。

盡管現有流感疫苗的保護效果確切，但由于流感病毒株發生變異頻率高，變異株所誘導的抗體對不同毒株的交叉保護能力不確切，需要每年接種一次，這是流感防控中的挑戰之一。為了提高每年流感疫苗與流感病毒流行株的匹配性，應持續完善監測系統，動態分析流感病毒特點，以期實現疫苗更精準的匹配流行株，不斷提升疫苗效果；同時，在通用疫苗研發和聯合接種策略上也需加強投入，切實優化流感防控效率。

2.2 呼吸道合胞病毒疫苗 呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是引起嬰幼兒嚴重急性下呼吸道感染最重要的病原體之一。全世界每年約有3 400萬5歲以下兒童遭受RSV的感染，其中約有340 萬兒童住院，2 歲以下嬰幼兒占RSV感染病例總數的一半以上，并導致16 ～ 20 萬兒童死亡，而約99%RSV 感染的致死病例都發生在中低收入的發展中國家［38-39］。

目前臨床上并無治療RSV 感染的特效藥物，Palivizumab 單抗是唯一經美國食品藥品監督管理局批準的RSV 預防性生物制劑，但其價格昂貴、僅針對早產兒，尚未在中國獲批使用［40］。盡管RSV疫苗的研究已有較長歷程，但現階段尚無RSV 疫苗上市?，F已進入臨床試驗階段的RSV 疫苗主要有四種：減毒活疫苗、納米疫苗、亞單位疫苗和載體疫苗。LID/ΔM2-2/1030s 減毒活疫苗的Ⅰ期臨床試驗結果顯示，有90%兒童受試者可誘導出抗RSV 血清中和抗體和（或）抗RSV F 蛋白抗體IgG，但該疫苗可否作為兒童鼻內免疫疫苗，還需進一步評價［41］。DS-Cav1 F 蛋白亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、ChAd155-RSV 載體疫苗均在臨床試驗中呈現出良好的安全性和免疫原性［42-45］。雖然RSV預防性生物制劑Palivizumab 單抗的使用率較低，但其有效性已得到證實。哥倫比亞學者研究發現，在納入研究的600 例RSV 感染患兒中，未使用Palivizumab 單抗的患兒死亡率為1.2%，而使用了Palivizumab 單抗的患兒死亡率降至0.2%［46］。

當前，RSV 疫苗的研制仍面臨諸多挑戰，比如其目標人群主要為兒童、老人及孕婦，但不同人群免疫功能存在差異，對疫苗的人群適配性要求高。因此，可能需要根據各人群的免疫特點，兼顧免疫原性、安全性和耐受性基礎上，開發和優化不同類型的RSV 疫苗。

2.3 新型冠狀病毒疫苗 新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）全球大流行已近三年，造成大量的人口減員和嚴重的經濟社會負擔，并對全球公共衛生安全造成重大挑戰和深遠影響［47］。目前疫苗被證明是有效的防控手段，可減少重癥率及病死率。

新冠疫苗的種類及其涉及的技術路線較多，而且最新的RNA 疫苗技術也在其中發揮了重要作用。我國目前使用的種類主要有滅活疫苗、腺病毒載體疫苗和重組亞單位疫苗。截至2022年11月27日，我國累計接種新冠病毒疫苗344 332.7 萬劑次［48］。歐美國家以mRNA 類型疫苗應用為主，我國也在加快推進mRNA 疫苗的研發上市。

研究［49］發現，曾感染過新冠病毒的成年人在接種2 劑次疫苗后，疫苗有效性為47.5%，接種1 次加強針后有效性為57.8%，可減少重癥感染及病死率。接種新冠疫苗可降低疫苗突破感染者體內的病毒載量，對預后恢復有積極影響［50］。未感染過新冠病毒的人群接種1 劑滅活疫苗后出現了可檢測的抗體，第2 劑后抗體水平明顯提高（S-Igs 的血清轉換率為96%，NAbs 為32%）［51］。但是，接種疫苗所產生的免疫保護作用持久性均較差。在美國進行的一項回顧性隊列研究發現，在接種2 針mRNA 疫苗后第1 個月對新冠病毒感染的保護率為88%，5 個月后下降至47%［52］。雖然疫苗的保護作用隨時間而快速下降，但與未接種疫苗的人相比，免疫保護的各項能力依然存在。LAURING等［53］研究發現，接種過mRNA 疫苗的群體，在感染新冠病毒后，其疾病嚴重程度都明顯低于未接種疫苗的患者。而一項針對我國廣州市366 例18～ 59 歲人群的研究提示，接種兩劑coronaVac 疫苗對于Delta 變異株感染后普通型及重癥患者的保護率分別達到70.2%和100%［54］?？梢娙巳航臃N新冠疫苗后確能有效減少感染后重癥發生率及病死率，積極接種疫苗仍是目前應對新冠大流行的重要手段。

雖已有多種新冠疫苗上市使用，但新冠病毒仍處于變異活躍期，極易出現變異，如當前流行的奧密克戎變異株，其展現出的突破性感染成常態，免疫逃逸能力也不斷增強［55-56］。因此，須持續做好病毒變異監測，加大變異株突變規律研究，科學支撐新冠疫苗研發優化與動態調整，提高疫苗對變異株的有效性。

3 結語

接種疫苗對預防與控制RIDs 具有重要價值。RIDs 相關疫苗種類不斷增多并陸續上市，部分呼吸道感染性疾病也逐漸成為疫苗可防可控性疾病。但我國的整體接種情況不樂觀，部分疫苗還未被納入國家或地方免疫規劃，這在一定程度上也制約著疫苗在維護健康價值的發揮。此外，雖然在疫苗研發技術上已取得了不少進展，但現有的各類疫苗仍有一定的缺陷。為了更好地助力RIDs 防控，需持續做好呼吸道傳染病監測工作，尤其是針對病原體的全面動態監測，這對于開發新型、安全、高效的RIDs 相關疫苗至關重要。同時，擴大宣傳、降低成本、增強產能、提高服務能力等，尤其是充分發揮醫務人員的宣教示范作用，這對未來不斷提升疫苗接種率、切實發揮疫苗在呼吸道感染性疾病的防控作用具有積極意義。