磁共振新興技術在肝纖維化的研究進展

徐蕊 何明鈺 劉新峰 王榮品 周麗明 鄧飛虎 丁國恒

1貴州省人民醫院醫學影像科（貴陽 55002）；2貴陽市云巖區人民醫院放射科（貴陽 550001）；3貴航貴陽醫院放射科（貴陽 550009）

肝纖維化是各種病因如病毒性肝炎、膽汁淤積、脂肪肝等引起肝損傷后瘢痕修復反應的早期病理改變，已有研究［1］表明，部分病因導致的早期肝纖維化是可以治愈的，但若不加臨床干預，可進展為肝硬化甚至肝癌，不可逆轉。目前，國際上常用的分期是METAVIR 評分系統，即F0～F4 期：F0為無纖維化；Fl 期僅匯管區纖維化；無纖維間隔；F2 期匯管區纖維化并出現少量纖維間隔形成；F3期間隔纖維化增多而且肝小葉受損；F4 期肝實質彌漫性增生即早期肝硬化。肝纖維化一直是專家學者研究熱點，磁共振作為一種無創的檢查手段，如彌散加權成像、T1mapping 技術、彈性成像等［2-3］，在診斷肝纖維化及其分期的過程中發揮了較大的價值。隨著科技進步及計算機技術不斷更新，磁共振新興技術正逐步應用在肝纖維診斷及分期診斷中，因此，本文將磁共振新興技術在肝纖維化研究進展進行綜述。

1 彌散加權成像與體素內不相干運動

彌散加權成像（diffusion Weighted Imaging，DWI）是通過設置不同的b 值（彌散敏感度）獲取DWI 圖像，再根據圖像所測出的信號值計算出表觀彌散系數值（apparent diffusion coefficient，ADC），從而反映水分子擴散受限程度。b值大小與DWI信號強度及ADC 值密切相關，b 值越大，各種偽影越嚴重，圖像易變形，信噪比下降，圖像質量越差。因此，恰當的b 值設置不僅能獲得高質量的圖像，更能使DWI 圖像清晰反映水分子彌散情況。王剛等［4］通過人體試驗得出b 值等于600 s/mm2時，DWI在肝臟纖維化進程及肝硬化分期中診斷效能最高，進一步研究發現肝纖維化程度與該區域ADC值呈負相關性，這在張濤等［5］通過76 例肝纖維化患者及23 名健康志愿者對比研究中也得到證實，水分子擴散的速度越慢，ADC 值越低，肝纖維化程度越重。這是由于肝纖維化時細胞外膠原纖維增生、沉積限制了水分子的自由彌散運動引起ADC值下降，除此之外，ADC 值還可以用于鑒別肝纖維化與非肝纖維化鑒別［6］。

肝臟發生纖維化時，除病變區水分子的擴散受影響外，肝臟血量灌注也會發生變化［7］。體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）是在彌散加權成像的基礎上采用雙指數模型、選擇多b 值掃描，用于定量評估MRI 圖像上體素內的微觀運動，較DWI 更能全面反映組織特點的成像技術，其參數指標增加了單純擴散系數（D）、假性擴散系數（D*）、灌注分數（f），分別反映單純體素內水分子擴散，微循環灌注引起的擴散效應，微循環引起的灌注效應占總擴散效應的比率。肝臟發生纖維化改變時，膠原蛋白沉積阻礙了水分子的自由擴散，同時肝竇內毛細血管內皮增厚，肝內血流阻力加大，再加上肝細胞腫脹、變性，引起血管變形狹窄，肝內供血減少引起灌注減少，參數f和D*就會降低。

MUTLU 等［8］設置12 個b 值（0 ～ 1 000 s/mm2）對慢性乙型肝炎進行IVIM 掃描，發現D*診斷肝纖維化早期改變具有較高的臨床價值，其敏感性為90.5%，ADC 在診斷纖維化晚期改變價值較高，敏感性為83.3%。這在ZHANG 等［9］研究中也得到證實，ADC 值在肝纖維化早期改變時變化不大，但肝纖維化晚期時下降明顯，ZHANG 分析其原因是肝硬化晚期血流灌注明顯減少造成的。在診斷肝纖維化具體分期方面，苗瑩瑩等［10］研究發現D 值和f 值在肝纖維化不同期項中存在顯著差異（P<0.05），YE 等［11］采用薈萃分析研究顯示，IVIM 的參數對診斷肝纖維F1-F4 期的AUC（ROC 曲線下面積）分別為0.862、0.883、0.886 和0.899，其敏感性除F1 外為78%，其余均在80%以上，而REN 等［12］進一步研究發現D*、f 及D 等參數與肝纖維化程度呈負相關，而且D*和D 值對評估慢性乙型肝纖維化程度具有較高的診斷價值。但IVIM 掃描對于呼吸運動偽影敏感，同時成像參數、b 值設定也對實驗結果有一定影響，下一步需要更多學者進行多中心大樣本數據進行驗證。

2 釓塞酸二鈉增強T1 mapping

T1 mapping 作為新型定量組織特征的技術，可以基于體素水平定量肌組織的T1 的差異，既往主要用在心肌纖維化程度定量分析［13］，尤其在急性心肌梗死、肥厚型心肌病、擴張型心肌病方面應用較為成熟［14-15］，現在已將其推廣應用到肝纖維化中［16］研究，釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）作為一種順磁性特異性造影劑，正常情況下約50%被肝組織攝取，注入造影劑約20 min 后肝臟攝取可達峰值（肝膽特異期），其攝取是由肝組織的有機陰離子轉運肽（OATP1 B1/B3）完成，后被多藥耐藥相關蛋白-2（MRP2）運輸到膽道系統排出。當肝臟發生纖維化時，正常肝細胞減少，有機陰離子轉運多肽攝取減少，多耐藥相關蛋白轉運下降，導致T1弛豫時間延長。

盛若凡等［17］在研究大鼠肝纖維化模型研究發現，肝膽期弛豫時間T1（增強后20 min T1 值）與肝纖維化分期呈強正相關（r=0.927，P<0.001），ADC值也與肝纖維化分期呈負相關（r=-0.778，P ＜0.001），但增強T1 mapping 技術在診斷肝纖維化嚴重程度比ADC 具有更大的曲線下面積（0.949vs.0.842），診斷效能大于DWI。肝纖維化時異常肝細胞及纖維基質增多，攝取釓塞酸二鈉的正常肝細胞減少，再加上肝細胞水腫、發生炎性反應，肝臟含水量增加，均是引起T1 弛豫時間變化重要因素。ZHOU 等［18］進一步分段測量肝膽期T1 弛豫時間來評估肝臟功能分級，對于Child-Pugh B 級，肝S6、S7 段的T1 弛豫時間具有較高的診斷診斷價值，其診斷敏感性分別為100%、90.5%，對于Child-Pugh C 級評估，肝臟的各段T1 弛豫時間均表現為較高診斷效能，除肝S1 段診斷敏感性為81.8%外，其余均在90%以上。另外，通過測量增強前后T1值還可以得到肝細胞分數（HeF），也可以用于定量分析肝纖維化程度。

3 T1ρ 弛豫成像

T1ρ 弛豫時間又稱自旋晶格弛豫時間，是用來定量分析大分子物質變化的新興技術，由于組織中的大分子物質與水分子的結合，兩者之間會發生碰撞引起能量或質子相互作用，這種能量或質子相互作用會引起T1ρ 弛豫。肝臟發生纖維化改變時，細胞外基質中就會聚集大量的大分子物質如膠原蛋白、蛋白多糖等，阻礙了水分子運動，導致T1ρ 弛豫時間的延長。

T1ρ 弛豫成像技術目前已在全身多個系統開展應用，尤其是心血管疾病及骨關節方面等應用已較為成熟。目前，在肝臟纖維化應用研究方面，T1ρ 弛豫成像技術主要用在監測肝纖維化動態變化過程，WANG 等［19］通過采用膽管結扎術（BDL）誘導大鼠肝硬化制作肝纖維化模型，術后第8、15、24 天，大鼠模型肝臟T1ρ 值逐步上升并大于正常組，第24 天，BDL 大鼠的肝臟T1ρ 值為（55.7 ±3.6）ms 比對照組高23.5%，表明T1ρ 弛豫成像技術可用于肝纖維化程度評估。祁漢雄等［20］采用Sprague-Dawley 大鼠利用四氯化碳（CCl4）建模探討T1ρ 技術在大鼠肝纖維化進展并進一步探討轉歸過程中的變化，肝纖維組T1ρ 值隨著注入CCl4周期延長而增加，在8 周末達到最大值，為（55.7 ±4.4）ms；恢復組大鼠肝臟T1ρ 值起始隨著注藥周期增多而增加，在第6 周停止CCl4注射后，T1ρ 值隨之下降，在停藥4 周后為（37.7 ± 1.8）ms 與正常組值差異不大。表明T1ρ 技術完全可以用來監測肝纖維化動態變化，提示肝纖維化在進展過程中，若加以臨床干預，可以逆轉。在診斷效能及與肝纖維化嚴重程度的相關性方面，該研究還發現T1ρ弛豫成像技術診斷肝纖維化AUC = 0.825，而且T1ρ 值與肝硬化嚴重程度呈正相關，張豪［21］等采用兔子制作肝纖維模型的研究也表明T1ρ 值與肝纖維化的嚴重程度呈正相關，與磁敏感加權成像等聯合診斷肝纖維化各期的能力可達87%以上。但目前大多數實驗還停留在動物實驗層面，相信隨著研究深入，T1ρ 弛豫成像技術在臨床患者中應用評估，具有廣闊的空間。

4 MR 彈性成像

MR 彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是基于磁共振技術測量組織器官彈性硬度的技術，可重復性好，被稱之為“影像觸診”。彈性硬度是組織器官的固有屬性，其原理是MRE 通過外置機械波發生器置于肝臟腹壁施加剪切力，器官在外力的作用下發生應變（表現為質點的移動），運用MR 技術來定量應變能力的變化即彈性值，而且磁共振成像彈性值基本不受年齡、性別、體質量指數、肝臟脂肪含量影響，穩定性高。

沈萍等［22］收集了24 例慢性乙肝患者MRE、DWI 影像，來探討MRE 在診斷慢性纖維化的價值，輕度（F0-1 期）、顯著纖維化（F2-3 期）、肝硬化組（F4 期）彈性值差異均具有統計學意義，分別 為（2.32 ± 0.31）kPa、（3.43 ± 1.05）kPa、（4.77 ±0.68）kPa，而且診斷≥F2 期和F4 期纖維化ROC 下面積均在0.95 以上，遠大于ADC 的0.67、0.62。任浩等［23］將磁共振彈性成像技術用來評估非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）肝纖維化程度，結果表明肝纖維F0～F4 組別間彈力值差異均有統計學意義，F4 期最高為（6.84 ± 2.49）kPa，其診斷肝纖維組、顯著肝纖維化組、進展期肝纖維化組的ROC 下面積均在0.9 以上，分別為0.903、0.914、0.937，除此之外，彈力值還與病理纖維化分期呈正相關，可見MRE 對于肝纖維化分期具有重要的臨床意義。這在國外學者報道的MRE 評估非酒精性脂肪肝病纖維程度中也得到證實，其診斷F0～F4 期的敏感度、特異度均在75%以上。另外，王天寶等［24］進一步通過MRE 測量慢性乙型肝炎患者脾臟彈性值探討肝纖維化分期，病例組脾臟的彈性值大于對照組分別為（5.1 ± 1.2）kPa、（4.4 ± 0.9）kPa，F3、F4期的彈性值明顯大于F1、F2 期，這提示我們通過定量分析脾臟的彈性值改變，也可以對肝纖維分期具有積極意義。雖然MRE 在肝纖維分期方面展現了較大的診斷效能，但MRE 也存在一些不足之處，MRE 技術的完成需要額外的硬件與軟件配套，價格昂貴，MRE 圖像易受鐵沉積的影響，造成信號的丟失。

5 人工智能技術

5.1 影像組學在肝纖維化研究 人工智能技術是通過計算機輔助深入挖掘影像資料中的特征信息，為臨床診療提供更多影像支持，最具有代表性的是影像組學和深度學習。荷蘭Philippe Lambin教授在2012年提出的影像組學，通過影像數據的全面分析，提取海量病變的影像特征，構建病變細微特征模型，以期對于臨床病變的診斷、鑒別診斷、分期及預后提供影像資料支持。例如黃忠江等［25］基于增強CT 影像組學特征聯合機器學習對腎透明細胞癌與腎血管平滑肌脂肪瘤鑒別內部驗證模型AUC 值為0.836，王楠等［26］基于影像組學對直腸癌分期的預測平均準確性為88.6%，ZHENG等［27］基于影像組學預測前列腺癌的淋巴結轉移AUC 可達0.915，均具有較高預測價值。

在診斷肝纖維化方面，張斯佳等［28］首先基于增強門靜脈期CT 提取影像組學845 個特征來診斷肝纖維化，構建影像組學標簽，在訓練集和測試集診斷肝纖維化或早期肝硬化的AUC 均在0.88以上，具有較高的診斷能力。而MR 影像組學診斷肝纖維表現出了更高的診斷效能，QIU 等［29］納入108例肝纖維化、116例肝硬化及正常肝臟145例的DWI 圖像（0、400 和800 s/mm2），采用單變量分析和特征提取構建兩種影像組學模型，模型1 診斷肝纖維化效能極高，在訓練集和驗證集AUC 分別為0.973、0.948，模型2 對肝纖維化和肝硬化鑒別診斷能力在訓練集和驗證集AUC 也達到了0.95 左右。這在其他學者研究中也得到印證，ZHENG 等［30］開發了一種基于Gd-BOPTA 增強MRI 的聯合模型來診斷晚期肝纖維化，采用臨床-放射學因素構建臨床模型1，基于模型1 的特征構建影像組學模型2，結果表明影像組學模型較模型1 診斷晚期纖維化更加精準，其AUC 為0.940，也高于CT 影像組學診斷效能。在肝纖維化分期診斷方面，張寶騰等［31］基于MR 常規表觀擴散系數圖建立影像組學模型來探討對肝纖維化分期的價值，采用Spearman 相關、LASSO 算法等進行特征提取，結果表明模型識別肝纖維化不同分期的AUC 為0.81～0.86，遠高于ADC 的0.51 ～ 0.73。國外PARK 等［32］基于增強MRI 圖像的影像組學對肝纖維化分期診斷進行研究發現，影像組學明顯優于常規磁共振技術診斷能力，對顯著纖維化、晚期肝纖維化診斷敏感性分別為81%、79%。

紋理分析是通過圖像處理軟件提取出紋理特征參數進行分析識別。屬于影像組學特殊的一種分析方式，YU 等［33］采集高場磁共振小鼠肝硬化模型T1 圖像，采用紋理分析的方法研究發現T1WI直方圖的四分位數間距、灰度梯度矩陣的方差梯度識別肝纖維化能力AUC 值分別為0.90、0.91。在臨床應用方面，HOUSE 等［34］基于49 例肝纖維化患者MR T2 加權圖像，采用紋理分析探討對肝纖維化分期的能力，發現逆差分矩、差熵、和熵是鑒別纖維化與非纖維最優紋理特征，模型鑒別診斷肝纖維化與非纖維化AUC 可達0.91。以上文獻表明，影像組學在肝纖維化應用表現了較大價值，也是目前基于影像資料對疾病診斷、預測的研究的熱點，相信隨著研究的深入，影像組學診斷效能將進一步提高。

5.2 深度學習在肝纖維化研究 深度學習是一種基于計算機模擬人腦對復雜數據如圖像、文字、聲音等進行表征學習的算法，是通過大量的數據構建神經網絡，與影像組學相比，深度學習可以自動學習數據中潛在的特征而不需要從數據中手動提取特征，進而達到自動識別并提高數據的分類性能或實現預測價值，在醫學上主要用于提高對疾病診斷、鑒別診斷及預后預測的能力。

在診斷肝纖維化方面，付甜甜等［35］構建基于Le-Net-5 網絡構建模型，對大鼠早期纖維化診斷準確率在90%左右。POLLACK 等［36］采用非酒精性脂肪肝磁共振彈性成像數據構建神經網絡模型，其鑒別纖維化（F0-F1）與顯著纖維化（F2-F4）敏感性也達（80±4）%。深度學習對肝纖維化分期也具有較高的臨床應用價值，CHOI 等［37］首先采用增強CT 門靜脈期圖像建立深度學習模型，其識別肝纖維化正確分期診斷準確度為79.4%，YASAKA 等［38］研究表明，采用深度學習建立的模型診斷肝纖維化F2、F3、F4 期AUC 均在0.85 左右。ZHU 等［39］基于慢性乙型肝炎纖維MR ADC 圖像，提出了5 層深度卷積神經網絡結構用于肝纖維化自動分類，在5 層深度卷積神經網絡結構中，有3 個卷積層和2 個全連接層，每個卷積層連接一個池化層，其準確性、敏感性也在80%以上。另外，遷移學習的卷積神經網絡對晚期纖維化的診斷效能更高，AUC為0.98，遠高于超聲彈性成像和實驗室指標。在肝癌復發預測方面，LIU 等［40］采用多維人工智能分析顯微鏡切除肝組織纖維化特征，建立復發預測模型“聯合指數”，與甲胎蛋白水平相比，該指數模型具有更高的預測敏感性，敏感達81.8%。

綜上所述，磁共振新興技術及基于磁共振的人工智能在肝纖維診斷、分期預測等均有一定的價值，但也存在一定不足之處，IVIM 技術可以對肝纖維化毛細血管血流灌注進行分析，但掃描時間過長，b 值的取值無統一標準。肝膽期弛豫時間T1 值、T1ρ 可以通過測量相應的數值反映肝纖維微觀變化，并與肝纖維化期密切相關，但T1、T1ρ值測量受機器型號、人為測量影響；MRE 在肝纖維分期方面展現了較大的診斷效能，但MRE 圖像易受鐵沉積的影響，造成信號的丟失，而且也需要額外的硬件與軟件配套。影像組學和深度學習實現了對圖像隱藏特征的提取，對于纖維化分期、復發預測具有較大價值，但特征提取方式及入組數量會影響模型精準性，現在大都是單中心研究，需要更多中心病例納入，增加其診斷的準確性。因此，磁共振新興技術，尤其是基于磁共振的人工智能方面的研究還值得進一步探索，為臨床診療提供更多、更精準的影像支持。