涼血化瘀方佐治糖尿病視網膜病變血熱瘀阻證臨床療效及相關機制探討

杜蕊，邢敏艷

（西安市第一醫院，西安 710000）

糖尿病主要是由于機體胰島素代謝功能異常，從而導致全身系統出現器質性病變或功能性改變，主要涉及機體神經、微循環以及血管等。糖尿病視網膜病變（DR）是機體在高糖環境下出現的血管微循環障礙的重要并發癥之一，目前關于DR 的具體發病機制尚未闡明，一般認為其發病原因主要為毛細血管改變、糖脂代謝紊亂以及血液瘀滯，引發視網膜循環障礙[1]。在眼動脈中，視網膜動脈是視網膜重要的終末血管，視網膜動脈循環障礙將導致血液出現低流速、高阻力現象，從而激活視網膜氧化應激、炎性反應等途徑，加重微循環病變而損害視力[2]。DR 的疾病進展過程主要包括血管瘤形成、黃斑水腫、新生血管直至后期累及視網膜，最終引發患者失明，對患者的生活質量造成嚴重影響，因此對DR 的早期治療及時阻斷疾病進程尤為重要[3]。羥苯磺酸鈣是一種血管保護劑，在遏制病情進展上具有一定效果，但并不理想，且不良反應較大，不適合長期治療。中醫中糖尿病屬于“消渴病”，將DR 定義為“消渴目病”，認為其主要病機為因虛致病、精血虧虛，患者以陰虛為本，燥熱為標，多為“血熱瘀阻證”[4-5]。為了進一步提高糖尿病視網膜病變的臨床治療療效，本研究探討分析涼血化瘀方佐治糖尿病視網膜病變臨床療效及相關機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019 年3 月—2020 年3 月西安市第一醫院收治的DR 患者89 例，按照隨機數字表法將患者隨機分為觀察組45 例、對照組44 例。經比較，兩組患者臨床資料差異無統計學意義（P＞0．05），見表1。研究經西安市第一醫院倫理委員會審批（HN-LL-YWST-201910）。

表1 兩組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of patients between the two groups例

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：1）參照《眼科學》[6]中糖尿病視網膜病變相關診斷標準，同時經熒光血管造影、眼底檢查等確診為DR。2）均為單眼病變患者。3）DR 分期Ⅰ～Ⅲ期。4）年齡45～75 歲。5）根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中血熱瘀阻證相關診斷標準[7]，主癥：目睛干澀、視物昏花、面色晦暗、五心煩熱、口干咽燥；次癥：舌體胖大、舌質暗紅少津、或有瘀斑瘀點，脈細數，或脈澀。6）患者自愿簽署知情同意書。

排除標準：1）合并嚴重肝、腎功能異常。2）哺乳期或妊娠期女性。3）合并嚴重白內障、葡萄膜炎、新生血管性青光眼等其他眼部疾病。4）治療依從性差的患者。

1.3 研究方法 兩組患者均接受基礎性治療，包括給予患者糖尿病健康教育、糖尿病飲食以及降血糖藥物控制血糖。對照組患者給予羥苯磺酸鈣膠囊（江蘇萬高藥業股份有限公司，H20203548）口服，500 mg/次，每日2 次。觀察組在對照組基礎上給予涼血化瘀湯治療，組方：夏枯草30 g，天花粉15 g，赤芍12 g，玄參12 g，丹參10 g，天冬10 g，麥冬10 g，牡丹皮10 g，生地黃10 g，川芎10 g，三七粉3 g（沖服）。水煎服，每日1 劑分早晚服用。兩組患者均以治療3 個月為1 個療程，兩組均完成1 個療程的治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 糖脂代謝指標檢測 分別于治療前后采用日立7600 生化儀對患者血糖指標[空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）]、血脂指標[高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）]進行檢測；糖化血紅蛋白（HbA1c）以全自動高效液相法測定。

1.4.2 視網膜血流動力學指標檢測 分別于治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀對患者視網膜血流動力學指標進行檢測，檢測患者視網膜中央靜脈回流速度（CRV）、視網膜中央動脈的舒張末期流速（EDV） 以及視網膜中央動脈的收縮期峰值流速（PSV），并計算平均血流速度（Vm）、血流阻力指數（RI）以及搏動指數（PI）。

1.4.3 眼部相關指標檢測 分別于治療前后通過光學相干斷層成像（OCT）、眼底血管熒光造影等檢查并記錄患者眼部相關指標，包括視野恢復值、黃斑厚度、出血斑面積、血管瘤體積。

1.4.4 氧化應激指標及血清炎癥反應因子水平檢測 分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血，離心后分離血清，將其置于-80 ℃冰箱內保存待測。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清趨化素（Chemerin）、單核細胞趨化因子蛋白-1（MCP-1）水平；采用黃嘌呤氧化酶法測定血清超氧化物歧化酶（SOD）水平；采用硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛（MDA）水平。

1.5 臨床療效評價標準 參照《中國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014）》中相關療效評價標準[8]，顯效：患者治療后視力進步≥4 行，或視力≥1．0，血管瘤體積、黃斑厚度、視野灰度值、出血斑面積等均較治療前有明顯改善，血管直徑擴張10%以上；有效：患者治療后視力進步≥2 行，血管瘤體積、黃斑厚度、視野灰度值、出血斑面積等均較治療前有所好轉，血管直徑擴張5%以上；無效：患者視力下降或未達到上述標準患者。治療總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統計學方法 采用統計學軟件SPSS 22．0，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，計數資料用構成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0．05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療后觀察組患者顯效27 例（60．00%）、有效15 例（33．33%）、無效3 例（6．67%），治療總有效率為93．33%；治療后對照組患者顯效21 例（47．73%）、有效13 例（29．54%）、無效10 例（22．73%），治療總有效率為77．27%。觀察組患者治療總有效率高于對照組（P＜0．05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy of patients between the two groups例（%）

2.2 糖脂代謝指標比較 治療前后兩組FPG、2 h PG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC 比較，差異無統計學意義（P＞0．05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后糖脂代謝指標比較（±s）Tab.3 Comparison of glucose and lipid metabolism indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后糖脂代謝指標比較（±s）Tab.3 Comparison of glucose and lipid metabolism indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

組別例數時間節點FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L） TC（mmol/L）對照組44治療前6．63±1．027．76±1．196．29±0．971．71±0．522．59±0．334．16±0．81治療后6．59療前6．74±0．987．85±1．266．38±1．021．68±0．492．62±0．354．24±0．76觀察組45治±0．848．18±1．236．35±1．041．64±0．432．68±0．294．25±0．75治療后6．69±0．968．25±1．376．44±0．981．59±0．462．63±0．324．31±0．82

2.3 視網膜血流動力學指標比較 治療后兩組患者EDV、PSV 及Vm 較治療前升高（P＜0．05），治療后兩組患者CRV、RI 及PI 較治療前降低（P＜0．05），且治療后觀察組患者EDV、PSV 及Vm 高于對照組（P＜0．05），CRV、RI 及PI 低于對照組（P＜0．05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后視網膜血流動力學指標比較（±s）Tab.4 Comparison of retinal hemodynamic indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后視網膜血流動力學指標比較（±s）Tab.4 Comparison of retinal hemodynamic indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0．05；與同時點對照組比較，#P＜0．05。

組別例數時間節點CRV（cm/s）EDV（cm/s）PSV（cm/s）Vm（cm/s）RIPI對照組44治療前8．37±0．913．28±0．417．26±1．195．33±0．391．80±0．410．74±0．16治療后7．03±0．95*3．79±0．45*9．64±1．16*6．01±0．78*1．47±0．25*0．61±0．09觀察組45治療前8．24±0．973．20±0．357．18±1．235．27±0．411．78±0．350．78±0．17治療后6．17±0．83*#4．37±0．60*#11．97±1．05*#7．85±0．97*#1．21±0．19*#0．51±0．11*#

2.4 眼部相關指標比較 治療前兩組患者眼部相關指標（視野灰度值、黃斑厚度、出血斑面積以及血管瘤體積）差異均無統計學意義（P＞0．05），治療后兩組患者視野灰度值、黃斑厚度、出血斑面積以及血管瘤體積均較治療前降低（P＜0．05），且治療后觀察組患者視野灰度值、黃斑厚度、出血斑面積以及血管瘤體積低于對照組（P＜0．05）。見表5。

表5 治療前后兩組患者眼部相關指標比較（±s）Tab.5 Comparison of eye related indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

表5 治療前后兩組患者眼部相關指標比較（±s）Tab.5 Comparison of eye related indicators of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0．05；與同時點對照組比較，#P＜0．05。

血管瘤體積（μm3）對照組 44 治療前4．31±0．54 380．74±13．41 2．85±0．63 18．79±3．47治療后2．18±0．36* 330．55±10．25* 1．96±0．27* 14．37±1．92*觀察組 45 治療前4．39±0．27 375．38±12．84 2．96±0．54 19．02±3．13治療后1．46±0．16*# 289．56± 9．40*# 1．15±0．25*# 11．29±1．43*#組別 例數時間節點視野灰度值黃斑厚度（μm）出血斑面積（mm2）

2.5 氧化應激指標及血清炎癥反應因子水平比較 治療后兩組患者血清Chemerin、MCP-1 以及MDA 均較治療前降低（P＜0．05），SOD 較治療前升高（P＜0．05），且治療后觀察組患者血清Chemerin、MCP-1 以及MDA 低于對照組（P＜0．05），血清SOD高于對照組（P＜0．05）。見表6。

表6 兩組患者治療前后氧化應激指標及血清炎癥反應因子水平比較（±s）Tab.6 Comparison of oxidative stress indicators and serum inflammatory response factor levels of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

表6 兩組患者治療前后氧化應激指標及血清炎癥反應因子水平比較（±s）Tab.6 Comparison of oxidative stress indicators and serum inflammatory response factor levels of patients between the two groups before and after the treatment（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0．05；與同時點對照組比較，#P＜0．05。

MDA（nmol/mL）對照組 44 治療前 45．28±16．47 4．01±0．94 68．42±18．39 15．94±3．10治療后 27．52± 6．44* 2．15±0．45* 82．74±13．40* 12．84±3．21*觀察組 45 治療前 43．46±15．20 4．18±0．79 70．23±17．48 15．32±2．38治療后 20．37±5．83*# 1．54±0．37*# 90．55±11．34*# 10．28±2．16*#組別 例數時間節點Chemerin（μg/L）MCP-1（μg/L）SOD（U/mL）

3 討論

DR 是糖尿病患者的一個主要并發癥，DR 的發病率及其嚴重程度與患者發病年齡以及糖尿病病程有密切相關性[9]。相關調查研究顯示[10]，對于糖尿病病程在10 年以上的患者，約有50%可并發視網膜病變，而關于DR 的發病機制及其病因目前尚未完全闡明。大部分學者認為[11-12]，DR 是由于糖尿病患者機體內高糖環境引發的局部微循環病變，從而使局部視網膜毛細血管網受到損傷，出現腫脹、變性，進一步影響局部血液供應以及微循環組織液的回流，引發局部出血、視力損傷以及視網膜黃斑水腫等，最終可導致患者失明。根據患者眼底的表現，可將DR 患者分為6 期，其中Ⅰ～Ⅲ期成為非增生性糖尿病視網膜病變（NPDR），Ⅳ～Ⅵ期成為增生性糖尿病視網膜病變（PDR），對于NPDR 患者目前主要采取內科保守治療，其治療原則包括控制血糖、血脂、血壓，并緩解患者局部癥狀，以提高患者生活質量；而對于PDR 患者則大部分需要進行激光手術治療[13-14]。在保守治療中，臨床上常用羥苯磺酸鈣膠囊以改善患者局部微循環[15]。

中醫認為[16]，糖尿病主要病機為陰虛燥熱，其中陰虛為本，燥熱為標。陰虛燥熱，煎熬津液，熱邪壅于血分，搏血為瘀。而糖尿病視網膜病變在多年糖尿病的基礎上形成眼底病變，陰虛燥熱日久而致“瘀熱”阻于目絡，治療應滋陰潤燥，涼血散瘀。本研究選用涼血化瘀方治療，該方劑系龐萬敏所創，主要應用于瘀熱性眼底出血病證，該方由犀角地黃湯化裁而成，方中生地黃、牡丹皮、赤芍均為清熱涼血之藥，生地黃涼血散血，牡丹皮破血除瘀；夏枯草清熱散結，與赤芍、牡丹皮配合使用增強散瘀作用；此外，加入川芎、丹參以增強活血散瘀之功效，使藥物涼血散血的同時無留瘀之弊；加之三七止血散瘀，止血而不留瘀；再加入天花粉、天冬、麥冬、玄參以增強滋陰潤燥之功效[17]。全方合用，共奏滋陰潤燥、涼血散瘀之功。

本研究結果顯示，觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，同時觀察組患者眼部相關指標（視野灰度值、黃斑厚度、出血斑面積以及血管瘤體積）顯著優于對照組。與學者相關研究報道結果相似[18]，提示涼血化瘀方佐治糖尿病視網膜病變可有效提高患者臨床療效，緩解眼部相關癥狀，從而有效阻斷疾病進程，改善患者治療預后。西醫認為[19]，局部微循環障礙所引起的組織缺血，導致視網膜中有效灌流血液減少，以及發生微血栓等，所引起的局部缺血缺氧是糖尿病視網膜病變的主要機制。而本研究結果顯示，觀察組患者視網膜血流動力學指標改善情況顯著優于對照組。表明涼血化瘀方佐治糖尿病視網膜病變可有效促進患者視網膜血流動力學的改善，增強血液循環灌注。此外，SOD 是體內氧自由基清除主要活性酶之一，SOD 可有效清除氧自由基而減少細胞損傷[20]；而MDA 是翻譯機體脂質氧化損傷的一項敏感性的指標[21]；MCP-1 作為炎性趨化因子，在促進炎性因子合成中發揮著重要作用，能夠通過趨化和激活單核/巨噬細胞遷移至病變區域而參與內皮細胞損傷修復過程[22]；Chemerin 是近期發現的一種具有趨化功能的脂肪因子，可參與炎性反應細胞的調節過程，從而參與機體免疫、炎性反應[23]。研究顯示，治療后兩組患者血清Chemerin、MCP-1 以及MDA 均較治療前降低，SOD 較治療前升高，且治療后觀察組患者血清Chemerin、MCP-1以及MDA 低于對照組，血清SOD 高于對照組。

分析相關機制可能是其主要藥物成分夏枯草醇提物能促進胰島素分泌及增加組織對糖轉化利用率，另外夏枯草含有的熊果酸、2α-羥基熊果酸、樺木酸等具有抗炎及免疫調節活性[24]；天花粉中的天花粉蛋白、天花粉多糖、天花粉凝集素葫蘆素B 及氨基酸等不僅具有降糖活性，還可通過抗氧化作用改善氧化應激對視網膜的損害[25]；赤芍中的芍藥苷、黃芩苷、鞣花酸、β-谷甾醇等能通過降低外周血中的炎癥因子，抑制視網膜中的晚期糖基化終產物受體蛋白及細胞間黏附分子-1 表達，繼而減輕糖尿病視網膜組織結構的損害，減緩糖尿病視網膜病變進程；玄參含有的玄參多糖可通過調控肝胰島素信號通路而改善糖脂代謝[26]；丹參含有丹參酮、丹參酮ⅡA、隔壁紅素B 等活性成分，能抑制糖尿病視網膜病變中的炎癥反應，減少白細胞與內皮細胞的黏附，改善微循環，防止視網膜毛細血管的漏出和閉塞，從而保護視網膜功能；三七粉能疏通血管，改善高血壓病及其誘發的血液黏稠狀態[27]等。上述研究提示涼血化瘀方對糖尿病視網膜病變患者的治療可能與減輕視網膜組織氧化應激損傷及炎性反應損傷有關。

綜上所述，涼血化瘀方佐治糖尿病視網膜病變可有效提高患者臨床療效，促進患者眼部癥狀的改善，其機制可能與改善局部微循環，以及減輕視網膜氧化應激、炎性損傷有關，值得臨床推廣。