甲狀腺微小乳頭狀癌頸側區淋巴結轉移臨床病理與危險因素分析

方海生, 蔡晶昇, 童厚超, 李可棟, 沈美萍, 斯巖

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)是內分泌系統最常見的惡性腫瘤,病理學上將直徑≤1 cm的PTC稱為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC),盡管第五版WHO甲狀腺腫瘤中不再將PTMC作為PTC獨立亞型,但仍保留了PTMC命名及定義。近十余年來,隨著高分辨率超聲的應用及健康體檢的普及,甲狀腺癌發病率呈現快速增加趨勢,其中多數是無臨床癥狀的PTMC[1-2]。PTMC通常被認為是一組低度危險性的甲狀腺癌,其淋巴結轉移率要明顯低于直徑>1 cm的PTC,而且PTMC淋巴結轉移以中央區淋巴結轉移(central lymph node metastasis,CLNM)為主,但在臨床實踐中,也時常遇到PTMC伴有頸側區淋巴結轉移(lateral lymph node metastasis,LLNM)這種“小癌大轉移”現象。文獻報道PTMC頸部CLNM和LLNM率分別在39.6%～84.7%和3%～75.8%之間[3-4],而頸部淋巴結轉移增加了患者的局部復發率,降低了患者的生存率[5-8]。因此,早期發現PTMC淋巴結轉移危險因素,就能為臨床治療決策提供更好的幫助。本研究通過對195例PTMC患者的臨床病理資料進行回顧性分析,旨在探究PTMC的LLNM的病理特征和危險因素,以期為臨床提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2018年1月至2020年12月間于南京醫科大學第一附屬醫院就診并行手術治療的195例PTMC患者為研究對象,依據其病理結果是否存在LLNM將患者分為轉移組(129例)和無轉移組(66例)。納入標準包括:①患者有完整的臨床病理資料;②術后病理證實為PTMC;③術前頸部超聲、CT檢查發現頸側區有腫大淋巴結,經淋巴結細針穿刺活檢(fine needle aspiration biopsy,FNAB)、淋巴結甲狀腺球蛋白洗脫液檢測證實或可疑LLNM,并行頸側區淋巴結清掃或Ⅲ～Ⅳ區淋巴結清掃活檢的患者。排除標準:①合并有其他頭頸部惡性腫瘤者;②既往有頭頸部放療史。本研究的開展符合《赫爾辛基宣言》中的相關要求并經醫院倫理委員會批準后實施。

1.2 臨床病理資料 收集患者病理資料包括:①患者的年齡、性別、既往病史等一般情況;②術前通過甲狀腺超聲檢查并詳細記錄結節部位、大小等超聲特征;③術中、術后通過病理學檢查記錄腫瘤部位、腫瘤大小、病灶數目、浸潤范圍、淋巴結轉移等病理特征。其中對于多發腫瘤病灶,以最大病灶直徑作為腫瘤大小;腫瘤腺外侵犯(extrathyroidal extension,ETE)指腫瘤浸潤至甲狀腺包膜外脂肪結締組織,或累及甲狀旁腺、周圍神經、頸前肌群等。

1.3 手術方式 所有患者常規行病灶側腺葉切除+同側中央區淋巴結清掃(central lymph node dissection,CLND),根據術前超聲、CT檢查,以及穿刺病理結果決定頸側區淋巴結清掃方式,如術前淋巴結FNAB檢查結果證實淋巴結轉移,直接行頸側區淋巴結清掃;若術前病理結果呈不確定性,行術中Ⅲ～Ⅳ區淋巴結區域清掃活檢進行快速病理,選取5枚以上較大、質地硬或呈囊性改變的淋巴結行快速病理檢查,如證實淋巴結轉移,增加清掃頸側Ⅱ區和/或Vb區淋巴結;如無淋巴結轉移,則結束手術。

1.4 統計學處理 應用SPSS 25.0統計軟件進行數據處理分析。計數資料采用χ2檢驗或Fisher檢驗,計量資料采用獨立樣本t檢驗和χ2檢驗進行單因素分析。有統計學差異的變量采用二分類Logistic回歸分析進行多因素分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及淋巴結轉移情況 本研究中男52例,女143例;年齡19～65歲,平均(38.5±10.4)歲;腫塊大小2～10 mm,平均(6.9±2.0)mm。PTMC和LLNM發生率分別為68.2%和66.2%;中央區清掃淋巴結1～34枚,平均(11.1±7.3)枚,淋巴結發生轉移0～22枚,平均(3.2±3.9)枚;頸側區清掃淋巴結3～109枚,平均(27.3±17.0)枚;淋巴結發生轉移1～22枚,平均(3.8±3.1)枚。其中21例(10.8%)頸側區淋巴結發現轉移,而無CLNM。

與頸側區淋巴結無轉移組相比,LLNM患者多發生于年齡≤45歲,腫瘤直徑>5 mm,伴有ETE和CLNM,差異均具有統計學意義(P≤0.01)。而性別、單/雙側病灶、多灶、腫瘤部位等因素在兩組之間并未出現明顯差異(P>0.05,見表1)。二分類Logistic回歸分析提示年齡≤45(OR=2.18,95%CI:1.032～4.603,P=0.041),腫瘤直徑>5 mm(OR=3.008,95%CI:1.246～7.261,P=0.014),CLNM(OR=5.953,95%CI:2.899～12.224,P<0.001)是LLNM的獨立危險因素(見表2)。

表1 195例頸側淋巴結清掃患者的臨床病理特征比較

表2 多變量分析LLNM相關臨床病理因素

2.2 LLNM分布情況 表3中展現了129例患者LLNM分布情況。由表3可見,LLNM最常見于Ⅳ區淋巴結(119/129,92.2%),其次是Ⅲ區淋巴結(110/129,85.3%),之后Ⅲ、Ⅳ區同時轉移占78.3%(101/129)。

表3 129例患者側頸淋巴結轉移分布表

2.3 術中Ⅲ～Ⅳ區淋巴結活檢情況 195例中147例進行了術中Ⅲ～Ⅳ區活檢,由表4可見,LLNM組中86例進行了術中活檢,76例術中、術后病理均證實淋巴結轉移,10例術中快速病理未見淋巴結轉移,而術后證實存在至少有1枚淋巴結轉移;頸側區淋巴結未轉移組中61例進行了術中快速病理活檢,60例術中、術后病理均無淋巴結轉移,1例術中病理提示淋巴結微轉移,而術后病理檢查證實無淋巴結轉移?？偟蘑蟆魠^淋巴結活檢靈敏度為88.4%(76/86),特異度為98.4%(60/61);陽性預測值98.7%(76/77),陰性預測值為85.7%(60/70);Kappa值為0.85,說明了術中快速Ⅲ～Ⅳ區病理活檢與術后石蠟病理檢查具有高度一致性。

表4 術中與術后病理一致性一覽表(例)

3 討論

近年來甲狀腺乳頭狀癌發病率呈快速增加趨勢,目前已成為我國女性患者惡性腫瘤發病率的第4位[9]。PTC總的預后較好,10年生存率高達95%以上,現階段PTC治療的主要目的已從降低患者死亡率向提高患者的無病生存率及降低復發率上轉變,減少再次手術。Kim等[10]研究認為,LLNM是PTC患者術后局部復發和影響生存率的重要因素,伴有頸部淋巴結轉移的PTC患者,其5年生存率明顯下降,然而,約50%PTC患者LLNM在術前不能被明確診斷[11]。PTMC通常被認為是一組低度危險性的甲狀腺癌,其通常呈惰性生長,而且PTMC淋巴結轉移多以CLNM為主,但在臨床實踐中,也時常遇到PTMC伴有LLNM的所謂“小癌大轉移”現象。本組數據PTMC的CLNM區及LLNM發生率分別為68.2%和66.2%,表明PTMC伴有頸部淋巴結轉移并不少見,術前和術中仔細評估頸部淋巴結轉移情況非常必要。

目前,術前頸部淋巴結轉移的診斷主要依靠超聲、CT以及FNAB,所有這些檢查結果的準確性很大程度上依賴于超聲、影像學醫師的個人能力。在臨床實際工作中,本研究組發現對于術前超聲診斷或術中探查腫大淋巴結可疑轉移的患者,在不延長原手術切口的前提下,沿胸鎖乳突肌前緣和頸前肌群間隙暴露頸側Ⅲ～Ⅳ區淋巴結區域,清掃此區域淋巴結送術中快速病理,選取5枚以上較大、質地硬或者呈囊性改變的淋巴結進行快速病理檢查,再依據病理結果決定是否需要繼續追加清掃Ⅱ區和/或Ⅴ區淋巴結。本組數據表明,76例PTMC術中Ⅲ～Ⅳ區快速病理結果提示淋巴結轉移,追加了頸部Ⅱ區和/或Ⅴ區淋巴結清掃,其中23(30.1%)例Ⅱ區額外淋巴結轉移,2(2.6%)例Ⅴ區額外淋巴結轉移,絕大部分LLNM位于頸部Ⅲ～Ⅳ區。雖然也出現了10例術中病理檢查陰性,術后病理證實有轉移的情況,但所有患者在術后6月復查頸部超聲均未見明顯異常腫大淋巴結。

本組147例患者進行了術中Ⅲ～Ⅳ區淋巴結活檢,陽性率為58.5%,靈敏度為88.4%,特異度為98.4%,說明了術中Ⅲ～Ⅳ區活檢快速病理與術后石蠟病理檢查具有高度一致性。所以,對于術前超聲或CT檢查有腫大淋巴結,但又不能明確轉移的患者,應在原手術切口內行Ⅲ～Ⅳ區淋巴結活檢,依據快速病理結果決定是否進一步行頸側區淋巴結清掃。相比較以往術前FNAB對穿刺醫師經驗、技術的依賴,以及活檢細胞量過少等因素導致的假陰性,術中Ⅲ～Ⅳ區整塊淋巴結區域活檢,大大減少了假陰性率;因此,Ⅲ～Ⅳ區淋巴結活檢是一種很好的手術方式選擇,降低了患者假陰性率及再手術率。

與大多數惡性腫瘤不同,在AJCC TNM分期系統和梅奧診所的MACIS系統中,甲狀腺癌患者診斷時年齡幾乎總是作為疾病特異性生存(disease-specific survival,DSS)的獨立預測因素。而且年齡是PTC重要的頸部淋巴結轉移及復發危險因素,年齡≥45歲患者頸部淋巴結轉移及腫瘤復發率明顯高于年齡<45歲患者。不過,也有研究表明年齡<45歲患者更易于出現淋巴結轉移[12-13],尤其是那些直徑≤1 cm的PTMC[14-16]。本研究發現對于PTMC患者,年齡<45歲是頸部淋巴結轉移的獨立危險因素。這似乎與ATA指南中將年齡≥45歲或55歲是PTC不良預后指標相違背。我們推測PTMC診斷依據純粹依靠腫瘤大小來定義,若按照病理形態學特點通常又可以劃歸入其他類型的PTC中,所以這種差異可能是由于PTC不同亞型之間差異導致的,具體還有待進一步研究。

腫瘤大小是PTC預后的另一個重要影響因素,同時原發腫瘤大小也影響著PTMC的LLNM情況[3]。惡性腫瘤的生長過程是自身增殖及對外不斷浸潤的過程,伴隨著腫瘤體積的不斷增加,腫瘤細胞隨淋巴引流轉移至周圍淋巴結的概率也隨之增高[17]。文獻報道腫瘤直徑>5 mm是PTMC LLNM的獨立影響因素[18-19]。與之前文獻報道相似,本研究結果也表明,當腫瘤直徑>5 mm,LLNM率明顯高于腫瘤直徑≤5 mm組,而且腫瘤直徑>5 mm是LLNM的獨立影響因素。

有文獻報道CLNM數量、CLNM比率是LLNM的危險因素[18,20]。我們的數據也證實了CLNM是LLNM的獨立影響因素。但是,不同于患者發病年齡與腫瘤大小這些術前臨床資料就能明確的危險因素,CLNM數量與轉移比率難以在術前、甚至術中實現,而且淋巴結轉移比率受淋巴結清掃數量影響較大。反而明確中央區淋巴結是否有轉移可以通過術前FNAB加以實現。所以,我們認為,對于術前懷疑CLNM患者,可以先行FNAB,同時探查頸側區有無可疑腫大淋巴結,必要時行術中Ⅲ～Ⅳ區淋巴結快速病理檢查。

ETE是腫瘤侵襲性生長的直接表現,之前研究表明ETE是PTC頸部淋巴結轉移和不良預后的危險因素[19,21]。與文獻報道相似,我們的數據也表明ETE是PTMC的LLNM的危險因素,遺憾的是ETE并非LLNM的獨立危險因素。

綜上所述,PTMC預后較好,但是也有部分PTMC伴有LLNM,而且是PTMC復發的主要影響因素。所以,臨床上對于年齡≤45歲,腫瘤直徑>5 mm以及CLNM的PTMC患者,術前應常規評估LLNM情況,同時術中也應積極探查中央區與頸側Ⅲ～Ⅳ區淋巴結轉移情況,必要時活檢Ⅲ～Ⅳ區淋巴結進行術中快速病理檢查,盡可能地早期發現LLNM,以期降低患者的術后復發率。