貝伐珠單抗聯合化療治療復發性卵巢癌的療效分析

劉宏俠 ，李萬斌 ，韓樹齋

1濟寧醫學院臨床醫學院，山東濟寧272067

2濟寧醫學院附屬醫院婦科，山東濟寧272000

卵巢癌（ovarian cancer，OC）早期癥狀隱匿，多數患者確診時已達晚期，存在腹腔或遠處轉移，治療后多于兩年內復發，病死率極高[1]。OC患者多出現以腹腔積液為主的各種并發癥，導致疾病進展，嚴重影響患者的生活質量[2]。目前國內OC的治療仍以手術聯合化療為主，無進展生存時間（progression-free survival，PFS）遠低于美國等發達國家水平，延長患者的PFS、改善患者的生活質量仍任重道遠[2-3]。貝伐珠單抗是一種血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑，通過與VEGF特異性結合，抑制腫瘤血管生成，從而達到抑制腫瘤生長的目的[4]。貝伐珠單抗已成功應用于肺癌、結直腸癌等多種腫瘤的治療[4-5]，對OC的療效也獲得肯定，可以延長OC患者的PFS[6]。然而，貝伐珠單抗對OC患者總生存時間（overall survival，OS）的影響尚無確切結論。本研究回顧性分析116例復發性OC患者的臨床和隨訪資料，探討貝伐珠單抗對復發性OC患者療效和預后的影響，旨在為臨床應用貝伐珠單抗治療復發性OC提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2015年8月于濟寧醫學院附屬醫院接受治療的復發性OC患者的臨床和隨訪資料。納入標準：①經手術后病理確診為OC；②經鉑類藥物化療6個周期病情穩定后，發生糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）升高或出現超聲、CT、MRI可測量的病灶；③美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分＜2分；④無其他難以控制的疾病，心肺功能良好；⑤生存期＞3個月；⑥隨訪和復診資料齊全。依據納入標準，本研究共納入116例患者。根據治療方式的不同將患者分為單純化療組（n=61）和聯合組（n=55），單純化療組患者接受紫杉醇+卡鉑方案化療，聯合組患者在單純化療組的基礎上聯合應用貝伐珠單抗治療。單純化療組患者的年齡為41～79歲，中位年齡為62歲；聯合組患者的年齡為42～77歲，中位年齡為60歲。兩組患者的年齡、病理類型、國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期、化療停藥時間、ECOG評分、血清CA125水平、腹腔積液量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的基本臨床特征[ n（%）]

1.2 治療方法

單純化療組參考《2010NCCN卵巢癌臨床實踐指南》[7]進行治療，采取紫杉醇+卡鉑（paclitaxel/carboplatin，PC）方案：紫杉醇135～175 mg/m2配500 ml 0.9%NaCl靜脈滴注3 h以上；卡鉑曲線下面積（area under the curve，AUC）為5.0～7.5，配250 ml 5%葡萄糖溶液，靜脈滴注1 h以上。每3周用藥1次，共6個周期?；熯^程中嚴密關注患者癥狀，每次化療前靜脈注射地塞米松20 mg，肌內注射西咪替丁30 mg、苯海拉明40 mg，以預防不良反應發生。

聯合組在單純化療組的基礎上加用貝伐珠單抗進行治療，劑量為8 mg/kg，與250 ml 0.9%NaCl配制，靜脈滴注1 h以上（首次用藥靜脈滴注1.5 h以上）。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 不良反應 依據美國國家癌癥研究所制定的《第四版通用化療藥物不良反應評價系統》[8]對不良反應進行分級：1級為無癥狀或無需治療的較輕微的不良反應，白細胞（white blood cell，WBC）為（3.0～3.9）×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）為95～100 g/L，血小板（platelet，PLT）為（75～99）×109/L；2級為不影響日常生活與活動的中等程度的不良反應，無需治療或僅需一般對癥治療，WBC為（2.0～2.9）×109/L，Hb為80～94 g/L，PLT為（50～74）×109/L；3級為需要手術或住院治療等積極干預的嚴重不良反應，可能造成不良后果，WBC為（1.0～1.9）×109/L，Hb為65～79 g/L，PLT為（25～49）×109/L；4級為可致殘、致器官衰竭或危及生命的不良反應，WBC＜1.0×109/L，Hb＜65g/L，PLT＜25×109/L；5級為患者死亡。

1.3.2 臨床療效 記錄患者治療前和治療后的血清CA125水平，療效評價依據參考文獻[9]：CA125＜35 U/ml為完全緩解（complete response，CR）；CA125下降≥50%，持續超過4周為部分緩解（partial response，CR）；25%＜CA125下降＜50%，持續超過4周為疾病穩定（stable disease，SD）；CA125升高≥25%為疾病進展（progressive disease，PD）?？陀^有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.4 隨訪方式

采用電話和門診檢查的方式隨訪，隨訪時間為2～36個月，末次隨訪時間為2018年8月。PFS是指患者從接受治療開始到疾病進展或者患者死亡的時間，OS是指患者從接受治療開始到患者死亡的時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Logrank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不良反應發生情況的比較

治療過程中，兩組患者的不良反應均以骨髓抑制和胃腸道反應為主，經對癥治療后均能繼續完成化療。單純化療組中11例患者出現3～4級不良反應，其中WBC減少8例，Hb降低2例，惡心嘔吐1例；聯合組中10例患者出現3～4級不良反應，其中WBC減少7例，Hb降低2例，黑便1例。兩組患者WBC減少、Hb降低、PLT降低、惡心嘔吐、黑便的發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療過程中的不良反應發生情況[ n（%）]

2.2 近期療效的比較

聯合組患者的ORR為47.27%（26/55），高于單純化療組的24.59%（15/61），差異有統計學意義（χ2=6.512，P=0.011）。（表3）

表3 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.3 生存情況的比較

單純化療組和聯合組患者的中位PFS分別為4.5個月（95%CI：3.7～5.3個月）和10.5個月（95%CI：8.2～12.8個月），差異有統計學意義（χ2=11.202，P=0.001）。單純化療組和聯合組患者的中位OS分別為13.0個月（95%CI：7.7～18.3個月）和24.0個月（95%CI：17.3～30.7個月），差異有統計學意義（χ2=7.610，P=0.006）。（圖1、圖2）

3 討論

隨著臨床對OC認識的加深和治療觀念的進步，其預后有了很大改善，但是大部分患者仍在1～2年內復發[10]。與多數腫瘤一樣，OC一般攜帶多個突變基因。研究表明，OC在治療過程中常發生繼發性基因突變，新發生的基因突變是造成復發性OC耐藥性和侵襲性增加的根本原因[11]。尤其是短期復發的OC患者，多攜帶耐藥性基因，其腫瘤細胞對化療的反應十分有限[12]。有學者提出了針對特定突變基因組合的個性化治療方案，然而目前基因檢測的成本和技術門檻較高，仍難以常規應用[13]，因此，多方面多靶點聯合用藥成為腫瘤治療的新趨勢[14]。

圖1 單純化療組（ n=61）和聯合組（ n=55）患者的無進展生存曲線

圖2 單純化療組（ n=61）和聯合組（ n=55）患者的總生存曲線

多項研究表明，抗血管生成對晚期和復發性OC具有很好的療效，是復發性OC的首選補救治療方案[14-16]。雖然CA125對OC的診斷缺乏特異性，但仍不失為一種療效評價和預后預測的重要指標[17]。本研究中，聯合組患者治療后的ORR為47.27%，高于單純化療組的24.59%，差異有統計學意義（P＜0.05），與Hou等[18]的研究結果一致。

本研究結果顯示，兩組患者各種不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究中，患者的主要不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應，未出現貝伐珠單抗相關的胃腸穿孔、動脈血栓及心力衰竭等嚴重不良反應，僅聯合組出現1例黑便，后經胃鏡檢查證實為胃潰瘍出血，經鏡下止血及藥物治療后癥狀消失。由于貝伐珠單抗為全身應用，筆者認為不能排除是該藥導致的不良反應。Grande[19]等在晚期OC患者行腫瘤細胞減滅術前使用貝伐珠單抗治療，術中可見瘤體縮小、充血不明顯、部分分支血管斷裂。

抗血管生成藥物的代表有貝伐珠單抗、西地尼布、索拉菲尼和帕唑帕尼等，其中貝伐珠單抗是應用最廣泛的一種[4]。AURELIA研究是國際婦產科聯合會發起的一項應用貝伐珠單抗治療復發性耐藥性OC的多中心研究，結果顯示，接受貝伐珠單抗聯合化療可使患者的中位PFS較單純化療的患者延長約1倍，中位OS也顯著延長[20]。本研究結果顯示，單純化療組和聯合組患者的中位PFS分別為4.5個月（95%CI：3.7～5.3個月）和10.5個月（95%CI：8.2～12.8個月），差異有統計學意義（P＜0.01）。

然而關于抗血管生成藥物對OC患者OS的影響仍存在爭議。Ledermann等[21]研究指出，血管內皮生長因子受體抑制劑西地尼布可以延長復發性OC患者的中位PFS，但對OS的影響還不確切。本研究結果顯示，聯合組患者的中位OS為24.0個月，明顯長于單純化療組的13.0個月，差異有統計學意義（P＜0.01）。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合化療對復發性OC患者具有良好的療效，可以顯著延長患者的中位PFS和OS。