番木瓜提取物抗腫瘤效用研究進展

董春慧 楊立新 蔣燦燦

(安徽理工大學第一附屬醫院，安徽 淮南 232007)

腫瘤已成為世界范圍內導致死亡率最高的疾病之一，并逐漸向年輕化的趨勢發展，極大威脅了人類的健康。有研究表明[1]，全球惡性腫瘤新發病例數中，中國腫瘤新發發病率約占23.7%，死亡率約占30%，均高于世界平均水平。目前，根據癌癥的類型、分期及發生部位，可進行手術、放化療及靶向治療等手段予以干預，但上述藥物手段存在毒副作用高、特異性差等缺陷，因此，研究人員一直在尋求毒副作用小、耐藥性低的治療方案來解決這一難題。在此之前，有研究人員發現植物提取物及其衍生類似物具有抗炎及抗氧化能力，進一步研究發現,其對癌細胞有抗增殖和細胞毒性作用，以及改善DNA修復，可作為最有前途的癌癥治療手段[2]。

番木瓜是一種原產于中美洲和墨西哥南部的植物，約明末清初時傳入中國，現已在我國的福建南部、臺灣、廣東等省區廣泛栽培。其不同部位(葉、果實、根、莖、籽等)均有一定的藥用價值，在醫學、加工、保健等方面有較高的價值[3]，在治療炎癥、瘧疾、病毒感染及糖尿病等方面顯示出其獨有的活性，特別是在治療癌癥方面，番木瓜作為植物提取物，摒棄了傳統藥物所帶來的缺陷性(如生物利用度低、毒性強及副作用大等)。而Morimoto等[4]證實，對患有血液、肺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌的患者予以水性木瓜葉提取物干預，可顯示出更高的生存率?；诋斍暗难芯匡@示，番木瓜提取物在腫瘤的防治方面不僅顯示出了極大的潛力，還具有較高的應用前景及經濟價值。

1 番木瓜的活性成分

番木瓜各個部位均具有藥用價值，且藥用價值在各類疾病的治療中均有顯現。番木瓜果實具有良好的抗氧化活性，可以中和自由基的產生，預防某些疾病的發生[5]，此外，果實中還含有蛋白質、脂肪、酚類、礦物質、硫胺素、核黃素、煙酸、胡蘿卜素、檸檬酸、蘋果酸等，具有抗炎、抑菌、護肝、降脂的藥理效果。木瓜種子(籽)中含有酚類化合物，其具有強大的抗氧化活性，提取物中存在異硫氰酸芐酯(benzyl isothiocyanate，BITC)、葡萄糖硫苷酶等，具有殺菌、抑菌和驅蟲的效果，其中以BITC研究最為廣泛，在多種癌癥中均有抗腫瘤作用。膠乳是木瓜最重要的成分之一，其含有木瓜蛋白酶、甘氨酸內肽酶、乳木瓜蛋白酶等，且在不同部位含量存在差異。番木瓜葉中含有偽番木瓜堿、木瓜堿I、膽堿等，可通過抗細胞增殖和誘導細胞凋亡起到抗癌作用。番木瓜的其他部位如樹皮、花和根中含有一些番木瓜苷、β-谷甾醇、木糖醇、木瓜素、木瓜凝乳蛋白酶、肽酶及溶菌酶等活性物，可用于治療黃疸，消化不良等疾病[6]。

2 番木瓜提取物的抗腫瘤機制

近年來，在番木瓜各種部位的提取物中研究最多的是番木瓜葉(Papaya leaf，PLE)和番木瓜籽的提取物。已有研究表明，番木瓜葉提取物可與多種分子靶點相互作用，在許多疾病的治療中都發揮著重要作用，在抗癌的機制中其可以抑制DNA拓撲異構酶I/II的活性，改變信號通路，下調Bcl-2和Bcl-XL的基因表達，上調caspase 3和P53的基因表達[7]，增加NO、共刺激受體(CD80)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-12p40、IL-6、IL-12p70、IFN-γ的產生，減少IL-2、IL-4的分泌，同時還可調節促炎細胞因子IL-1β、IL-6、IL-1α、IL-8和趨化因子CCL7、CCL2、CCL8的分泌[8]。此外，PLE還可阻滯細胞周期進展進而誘導腫瘤細胞凋亡，據報道，PLE的抗腫瘤作用是由于caspase-3、caspase-7以及p53依賴的線粒體通路的激活，同時研究人員發現第2種抗腫瘤活性的機制是誘導腫瘤細胞停留在S期，從而導致細胞死亡[9]。綜上，番木瓜提取物可參與抑制腫瘤細胞的生長及增殖過程，而其非極性提取物的抗腫瘤活性需進一步研究探索。

3 番木瓜提取物在腫瘤中的研究

3.1 番木瓜提取物在肝癌中的研究

在全球癌癥死亡統計中，肝細胞癌位居前3，同時也是預后較差的腫瘤之一，嚴重威脅了人類的健康，其通常繼發于慢性病毒性肝炎、肝硬化或非酒精性脂肪肝等，目前只能通過放化療、肝細胞癌的根治性切除和肝移植來提高患者的生存率，但昂貴的費用、稀缺的肝臟資源以及藥物的副作用，亟待更安全、有效的療法來提高肝癌患者的生存率，而植物提取物是近年來較為熱點的替代療法。如上文所述，番木瓜提取物具有抗炎、抗氧化及抗潰瘍等作用，這表明其在治療肝細胞癌等炎癥相關性癌癥中具有巨大潛力。而Kyei等[10]證實對肝癌小鼠模型使用番木瓜生物堿提取物(Carica papaya alkaloidal extract，CPAE)干預，可有效降低血清AFP水平，改善肝臟組織結構、凝血功能和出血時間，提高小鼠生存率，這表明番木瓜生物堿提取物對肝細胞癌有改善作用。此外，朱明月等[11]也證實番木瓜提取物中的有效成分BITC可通過激活Caspases信號途徑來影響癌細胞的細胞周期進展，繼而抑制肝癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡。因此，番木瓜提取物作為抗肝細胞癌藥物的替代治療藥物是具有潛在價值的，但其主要作用機制有待進一步闡明。

3.2 番木瓜提取物在前列腺癌中的研究

前列腺癌是常見的惡性腫瘤，是泌尿系統癌癥之一，男性患癌風險會隨年齡增長而遞增，且遠處轉移的前列腺癌患者5a生存率僅為30%，當前主要治療方案為根治性前列腺切除術和放療。由于前列腺癌本質上依賴激素，雄激素剝奪療法(Androgen deprivation therapy，ADT)是前列腺癌轉移期的一線治療方法，但ADT耐藥性是不可避免的，因此尋找新藥迫在眉睫。Pandey等[12]對番木瓜葉進行提取，探究前列腺癌的抗增殖活性研究，結果發現含有番木瓜提取物組對前列腺癌細胞表現出較強的生長抑制，流式細胞術分析表明，癌細胞停留在了S期，且明顯地抑制了細胞外基質中PC-3細胞的遷移和粘附。Singh等[13]研究也發現，番木瓜葉提取物合成的銀納米顆粒(AgNPs-PLE)在人前列腺癌細胞(DU145)中會導致細胞周期阻滯，促進細胞凋亡。

3.3 番木瓜提取物在乳腺癌中的研究

乳腺癌是女性中最常診斷的癌癥?；熓侨橄侔┲委煹闹饕椒?，但同時也有一些副作用。番木瓜提取物的活性成分有黃酮類化合物、維生素C、維生素E及其他抗氧化劑，眾所周知，抗氧化劑可通過減少自由基造成的損害來降低患癌風險，在乳腺癌的治療中輔以維生素C和維生素E可有效促進癌細胞的凋亡，進而抑制腫瘤發展進程。Zuhrotun等[14]證實，番木瓜葉提取物降低了人乳腺癌細胞MCF-7的活性，顯示出了其抗增殖和誘導凋亡的潛力。并且Maruthanila等[15]也表示，番木瓜衍生的植物化合物可作為抗雌激素或芳香酶抑制劑，調節雌激素水平，降低絕經后婦女患乳腺癌的風險。

3.4 番木瓜提取物在胰腺癌中的研究

胰腺癌是消化系統中常見的惡性腫瘤，其惡化程度很高，有“萬癌之王”的稱號，其高死亡率是由于對化療和放療的耐藥性，以及疾病預后不良造成。番木瓜提取物中的酚類物質可以去除自由基，螯合金屬催化劑，激活抗氧化酶，抑制脂質過氧化，在一定程度上保護胰腺組織免受Fe2+的侵害，這顯示出其胰腺保護特性[16]。此外，之前研究已經表明，番木瓜種子(籽)的提取物異硫氰酸芐酯(BITC)可通過誘導細胞凋亡來抑制腫瘤的生長。Boreddy等[17]通過體內外實驗發現，BITC通過信號通路PI3K/AKT/FOXO來誘導癌細胞的凋亡，繼而抑制胰腺癌細胞的生長。

3.5 番木瓜提取物在結直腸癌中的研究

半乳糖凝集素-3(CSF-3)是結直腸癌發生發展的生物標志物，在結腸癌細胞中高度表達，主要通過β-半乳糖苷結合域(CRD)與細胞表面聚糖的相互作用進而發揮作用，食用富含膳食纖維(DF)的食物可以降低結腸癌風險[18]。番木瓜中含有大量的果膠，可以抑制半乳糖-3介導的結腸癌細胞的作用，抑制CSF-3的部分也減少結腸癌細胞的增殖，在降低結腸癌發展的風險方面很有前景。之前研究已經表明，BITC通過相關信號通路誘導細胞周期阻滯和凋亡而發揮抗增殖作用，因此，Singh等[19]研究了甲基-β-環糊精(Methyl-β-cyclodextrin，MβCD)對異硫氰酸芐酯(BITC)誘導的細胞增殖的調節作用，結果發現MβCD可抑制AKT的磷酸化水平，MβCD可能通過減少膽固醇來增強BITC的抗癌作用，從而抑制磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路。

4 小結

綜上，與傳統人工合成的抗癌藥物相比，植物提取物及其衍生物所帶來的副作用較少，且容易獲得，不僅可以治療腫瘤，還可以預防其他疾病，因此各種植物提取物質的研究已成為研究人員關注的焦點，其研究前景較為廣闊。目前研究較多的番木瓜抗腫瘤活性主要的物質是從番木瓜籽提取的BITC，其參與了PI3K/AKT通路，抑制DNA拓撲異構酶I/II的活性，通過誘導細胞凋亡進而產生抗腫瘤的作用。國內外對番木瓜提取物在腫瘤上的研究較少，因此其是否還有其他的抗腫瘤機制還有待探索，各提取物間是否有共同的作用機制以及相互之間的聯系目前尚不清楚，會繼續關注國內外的最新研究動向，同時也會設計出更為科學的研究方法進一步研究番木瓜其他部位的提取物中有效成分的抗腫瘤機制，為臨床提供新的治療思路。只有深入研究番木瓜抗腫瘤成分的機制，利用其有效成分，才能更好地開發更有效果的新藥，同時也考慮將其有效成分與我國傳統的中醫藥材相結合共同研制出療效更好，副作用更少的藥物。