赤蘚糖醇的生物學功能及臨床應用研究進展

張譯尹,邢曉蕊,王茹

(上海體育學院 運動健康學院,上海,200438)

飲食不健康、體力活動不足、空氣污染等因素嚴重威脅著人類的健康。其中,《全球疾病負擔研究2017》報道全球有1 100萬人因不健康飲食而死亡,過多攝入含糖飲料是重要的飲食危險因素[1]。在許多慢性疾病的預防與治療中,控制糖的攝入也尤為重要?！吨袊?型糖尿病防治指南》中提出,對于糖尿病患者而言,適量攝入糖醇和非營養性甜味劑(non-nutritive sweeteners, NNSs)是較為安全的日常糖攝入模式[2]。同時,《國民營養計劃(2017—2030年)》、《食品甜味劑科學共識》等政策也指出了適量食用甜味劑代替蔗糖、果葡糖漿等添加糖,以實現國民健康生活方式中的“減糖”行動[3-4]。因此,近年來糖醇和NNSs作為糖替代品受到學者們的關注。針對NNSs,有研究顯示其會影響體重、糖耐量、食欲和味覺敏感性,導致代謝功能障礙,甚至增加癌癥風險[5-6],NNSs似乎不是最佳的糖替代品。

糖醇是含有2個以上羥基的多元醇,在食品工業中常被用作甜味劑、冷卻劑、保濕劑和增稠劑[7]。其中,赤蘚糖醇是一種C4多元醇,已由美國食品藥品管理局批準用作甜味劑[8]。以往研究顯示赤蘚糖醇不僅可以改善過量攝入糖分所導致的肥胖及其引發的一系列代謝性疾病,還可以作為疾病預測的生物標志物[9]。因此,為清楚地了解赤蘚糖醇的生物學效應,本文從其基本特征、代謝途徑、毒副作用、生物學功能及疾病預測方面入手,全面梳理并歸納了現有研究結果,以指導其在大眾健康人群及肥胖和代謝功能障礙人群中的應用。

1 赤蘚糖醇概述

1.1 結構與性質

赤蘚糖醇為白色結晶的C4多元醇類化合物,化學名稱為1,2,3,4-丁四醇,分子式為C4H10O4(圖1),具有熱量低、甜味純正、口感清爽等獨特優點。與蔗糖相比,赤蘚糖醇的熱量僅有0.4 kcal/g,但甜度則達蔗糖的60～80%[10]。其較高的溶解熱帶來的降溫效果也賦予其獨特的清爽口感[11]。與人工甜味劑相比,赤蘚糖醇沒有后苦感,風味更佳[12]。同時,在酸性和堿性pH下也很穩定,不會發生影響食品色澤的美拉德反應[13]。因此,赤蘚糖醇作為一種能量低、口感佳的天然甜味劑廣受大眾歡迎。

圖1 赤蘚糖醇的分子式Fig.1 Molecular formula for erythritol

1.2 來源與合成

人體內的赤蘚糖醇一方面來自外源性食物攝入,另一方面也可由內源性葡萄糖代謝途徑產生。赤蘚糖醇天然存在于水果(如葡萄和西瓜)、真菌(如海藻和蘑菇)以及發酵食品(如清酒和醬油)等食物中[12]。目前,赤蘚糖醇的生產方法主要有3種,即生物提取法、化學合成法和微生物發酵法。相較而言,微生物發酵法因其生產條件溫和、產品質量穩定、食品安全性高而成為最理想的赤蘚糖醇生產方法,并主要通過酵母菌或酵母樣真菌生物轉化富含葡萄糖底物的生物工藝技術實現[13-14]。

作為一種內源性葡萄糖代謝物,赤蘚糖醇的表達具有一定的時空特征。首先,赤蘚糖醇主要在肝臟和腎臟處產生[15],存在于動物體液中,如人體眼球、血清、尿液、胎液等[11,14]。人體穩定同位素示蹤試驗揭示了赤蘚糖醇是由葡萄糖通過磷酸戊糖途徑(pentose phosphate pathway, PPP)產生的中間代謝物-赤蘚糖-4-磷酸(erythrose-4-phosphate, E4P)還原而成(圖2),具體途徑為:E4P生成赤蘚糖,赤蘚糖通過乙醇脫氫酶1和山梨醇脫氫酶生成赤蘚糖醇,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)為赤蘚糖醇還原提供輔助因子,其中,催化E4P生成赤蘚糖的酶還未確定[16]。在全生命周期過程中,胎兒時期的PPP非?；钴S[17]。研究發現包括赤蘚糖醇在內的大多數多元醇在羊水和體腔液內的濃度顯著高于母體血清,而出生后赤蘚糖醇的濃度則開始下降,并在第一年達到相對較低的穩定狀態[18-20]。這提示PPP相關的赤蘚糖醇可能在胎兒發育過程中具有重要的代謝功能。

圖2 赤蘚糖醇的內源性產生過程[15]Fig.2 Endogenous production of erythritol[15]

1.3 吸收與代謝

赤蘚糖醇是一種4碳化合物,分子質量小、親水性強[21]。當人體攝入赤蘚糖醇后,約80%～90%通過被動擴散被小腸吸收,剩余的10%則進入大腸作為碳源發酵(圖3)。并且隨著赤蘚糖醇攝入劑量的增加,進入到大腸的赤蘚糖醇比率也會增加[22]。其中,經小腸被人體吸收的赤蘚糖醇在組織中廣泛分布,約5%～10%的赤蘚糖醇在血液中被氧化成赤蘚糖,隨后迅速地被進一步氧化生成赤蘚糖酯,最后從尿液中排出[9, 15, 23-25]。其余未被氧化的赤蘚糖醇因不能被機體內的酶系統所分解,只能透過腎臟從血液中濾過,經尿液排出體外[23-24,26]。而進入大腸的赤蘚糖醇則會經過腸道菌群的發酵轉化為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)[22, 27],SCFAs被吸收入腸道后可以通過其抗炎效應改善飲食誘導代謝紊亂,對肥胖和炎癥性腸道疾病具有保護作用[22, 28-29]。

圖3 赤蘚糖醇的吸收與代謝過程Fig.3 Absorption and metabolism of erythritol

1.4 推薦劑量與毒副作用

許多研究證明0.6～0.8 g/kg是赤蘚糖醇的安全劑量范圍[30-33],建議單次服用劑量不宜超過35 g,否則會出現惡心、腹鳴等不良反應[30, 32-35]。若要補充大劑量的赤蘚糖醇,逐步增加劑量的長期適應性攝入模式可減少胃腸道不耐受的癥狀[36]。在補充赤蘚糖醇時,還應注意盡量避免與等濃度的果糖同時攝入,否則會導致腸道對于碳水化合物的吸收不良[37]。此外,在以人、鼠和犬為研究對象的口服毒性實驗中,赤蘚糖醇的推薦攝入量不會造成任何器官的功能受損或組織病理學變化,對血液學和臨床化學參數也沒有任何與治療相關的不良影響,因此推薦劑量范圍內的赤蘚糖醇無致畸毒性[38-43]。此外,赤蘚糖醇也不會誘導或促進腫瘤惡化[39]。但是,目前研究報道有5例因口服含赤蘚糖醇的食物、飲料后出現過敏反應的事件,而這可能是由免疫球蛋白E和血漿中的某些物質(如血清白蛋白)所介導的嗜堿粒細胞活化而引起[44-48]?？诜庖咧委熆勺鳛槌嗵\糖醇過敏治療的一種選擇[49]。有研究發現赤蘚糖醇可能會加重由于內皮祖細胞損害和缺血腦中血管生成減少所導致的腦缺血損傷[50]。因此赤蘚糖醇的攝入劑量、頻率及模式還需要進一步深入的研究,以確定赤蘚糖醇對于機體各系統的安全劑量范圍。

2 外源性赤蘚糖醇補充的生物學功能

2.1 赤蘚糖醇與糖脂代謝

糖脂代謝是細胞及機體能量與物質來源的重要生命過程,糖脂代謝失衡會引起多種疾病,影響人類健康[51]。目前已在不同模型中開展廣泛研究,探討赤蘚糖醇對糖脂代謝的影響及可能機制。

在健康人群中,不論是單次還是多次攝入赤蘚糖醇,血糖血脂和糖耐量都不會受到影響。具體有單次口服推薦劑量的赤蘚糖醇(0.3～0.8 g/kg)不會影響人體血糖、血脂、胰島素和胰高血糖素水平[10,32-33]。即使較高劑量的赤蘚糖醇(1 g/kg)也沒有引起血漿胰島素和血糖水平的上升[25,35]。在動物實驗中開展的長期研究也發現,連續8周、每天攝入含40 g/kg赤蘚糖醇的低脂飲食或高脂飲食對小鼠的葡萄糖耐量、身體成分沒有影響[52]。但是在與糖尿病相關的研究中卻發現赤蘚糖醇不僅能夠維持2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者、糖耐量異?；颊叩难?、血脂穩態,還具有降血糖的潛力。糖尿病患者單次服用20 g赤蘚糖醇后血糖和胰島素水平沒有顯著變化,但是隨著攝入次數的增加,空腹血糖和糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1C)下降[53]。在動物實驗中,YOKOZAWA等[54]連續10 d、每天給予糖尿病大鼠100、200或400 mg/kg的赤蘚糖醇,其血清、肝臟和腎臟的葡萄糖水平下降,且具有劑量效應。然而有一項研究顯示攝入赤蘚糖醇會導致游離脂肪酸和3-羥基丁酸水平增加,但是在進食后上述指標出現下降,這個現象可能是因為赤蘚糖醇幾乎不為機體提供能量,測試中的受試者處于饑餓狀態所致[53]。

針對赤蘚糖醇上述的降糖效應,研究人員進一步利用動物和細胞實驗開展了大量機制研究。研究人員在對T2DM大鼠注射葡萄糖加赤蘚糖醇和苯酚紅或只注射葡萄糖和苯酚紅后,測定其血清和胃腸道組織中葡萄糖和酚紅的含量,結果顯示赤蘚糖醇顯著減少了正常和T2DM動物小腸前1/4段對葡萄糖的吸收[55]。然而,BORDIER等[56]的研究表明長期攝入赤蘚糖醇不會影響肥胖人群的腸道葡萄糖吸收。結論的不一致可能與攝入頻率、實驗對象的不同有關。在細胞實驗中,CHUKWUMA等[55]證明赤蘚糖醇能使離體肌細胞的葡萄糖攝取呈劑量依賴性地增加,并且這種效應不依賴于胰島素。值得注意的是,該團隊還在一項體內研究中發現赤蘚糖醇可顯著改善糖尿病動物的糖耐量,明顯增加由于糖尿病引起的血清胰島素耗竭,尤其是在攝入葡萄糖后30和60 min,但對正常動物的血清胰島素水平沒有顯著影響。此外,赤蘚糖醇還可增加糖尿病引起的肌肉己糖激酶和肝葡萄糖激酶活力的降低,降低糖尿病引起的肝葡萄糖-6-磷酸酶活力的升高,上調糖尿病大鼠肌肉葡萄糖轉運體4(glucose transporter type 4, GLUT-4)和胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1, IRS-1)表達[55]。與此同時,WEN等[57]發現赤蘚糖醇的降糖機制也可能是通過競爭性抑制α-葡萄糖苷酶,進而阻止多糖水解來實現。

綜上所述,赤蘚糖醇具有降糖的生物學效應,其機制可能與機體葡萄糖吸收減少、肌細胞葡萄糖攝取增加和胰島素信號通路上調有關。

2.2 赤蘚糖醇與氧化應激

氧化應激是細胞與組織中氧化和抗氧化系統之間不平衡的結果,主要原因為機體內活性氧(reactive oxygen species, ROS)的生成增加和(或)清除能力降低[58],許多疾病的發生與機體抗氧化系統紊亂密切相關。研究顯示赤蘚糖醇是一種具有抗氧化特性的物質。YOKOZAWA等[54]采用糖尿病動物模型來檢測赤蘚糖醇的抗氧化作用,結果顯示連續10 d補充100、200或400 mg/kg的赤蘚糖醇在顯著降低血糖水平的同時,呈劑量依賴性地降低了血清、肝臟和腎臟中的肌酐、硫代巴比妥酸活性物質和5-羥甲基呋喃甲醛的水平。這表明赤蘚糖醇可以影響葡萄糖代謝,減少脂質過氧化,改善機體氧化應激[54]。在細胞實驗中,DEN HARTOG等[59]以紅細胞為模型的研究顯示赤蘚糖醇與羥自由基反應轉化為赤蘚糖和赤蘚酮糖,在喂食赤蘚糖醇的糖尿病大鼠尿液中檢測出了赤蘚糖,提示羥自由基已經被赤蘚糖醇清除。

赤蘚糖醇不僅是一種極好的自由基清除劑和抑制劑,還具有內皮保護功能。赤蘚糖醇可以抑制2,20-偶氮-2-氨基丙烷二鹽酸鹽引起的溶血,對減輕高血糖癥引起的血管損傷起到積極作用[59]。BOESTEN等[60]通過對內皮細胞的研究發現赤蘚糖醇在高血糖條件下有很強的血管保護作用,這很可能是由于它的抗氧化特性。此外,赤蘚糖醇的內皮保護作用也進一步在人體試驗中得到驗證[61]。然而,ALAMRI等[62]在細胞實驗中研究了赤蘚糖醇對THP-1巨噬細胞的生理作用,發現在赤蘚糖醇干預后促炎癥的M1型巨噬細胞豐度增加,而抗炎的M2型巨噬細胞豐度減少。同時,赤蘚糖醇增加ROS生成,激活Akt通路,使細胞內鈣超載和細胞周期停滯在G1期,導致了氧化平衡、鈣穩態和細胞周期進程的失調,從而造成壞死性巨噬細胞的數量增加。

綜上所述,赤蘚糖醇是一種具有抗氧化活性的生物分子,對生物膜氧化損傷具有保護作用,同時還可以保護血管,顯著改善小血管內皮功能,降低中央主動脈僵硬。但是赤蘚糖醇誘導了THP-1來源的巨噬細胞致炎表型的極化,干擾巨噬細胞氧化還原動態平衡和增殖能力。因此,未來還需要對不同細胞類型開展全面的體內(外)研究,以確定赤蘚糖醇對機體氧化應激的影響。

2.3 赤蘚糖醇與胃腸激素

胃腸激素是一類由存在于胃腸道黏膜層及胰腺內的內分泌細胞和旁分泌細胞分泌、由胃腸壁的神經末梢所釋放的一組小分子高效能生物活性物質[63]。除了對消化系統的生理功能起著重要的調節作用外,胃腸激素對腫瘤、免疫與炎癥以及某些神經系統疾病的發生也起著重要的調節作用[64]。

大量研究證實攝入赤蘚糖醇可以促進胃腸激素中膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)、酪酪肽(peptide tyrosine tyrosine, PYY)、胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)的分泌,延緩胃排空。在人體實驗中,W?LNERHANSSEN等[35]研究了單次口服75 g赤蘚糖醇對健康的受試者胃腸道影響,結果表明赤蘚糖醇可顯著增加CCK和GLP-1的釋放,延緩胃排空。低劑量的赤蘚糖醇(10、25或50 g)同樣可以誘導GLP-1、PPY和CCK的釋放,并延緩胃排空[32]。研究顯示赤蘚糖醇導致的胃排空延緩可能是由胰島素刺激,特別是CCK介導的[35]。此外,與蔗糖相比,赤蘚糖醇對胃腸激素分泌以及能量攝入和能量偏好的影響無顯著差異[65]。這提示赤蘚糖醇可以作為蔗糖的有效替代劑。談及其激素分泌的機制,最近研究證明赤蘚糖醇刺激人體CCK、GLP-1和PYY胃腸激素釋放的機制與糖類和NNSs不同,并不是通過腸道中的1型味覺受體2和1型味覺受體3介導[66-67]。因此,赤蘚糖醇刺激胃腸激素釋放的具體作用機制還有待進一步研究。

2.4 赤蘚糖醇與其他生物學功能

目前也有部分研究探討了赤蘚糖醇與骨代謝、食欲和心血管系統的關系。在骨骼系統中,飲食中的赤蘚糖醇不會對骨吸收產生影響[68]。攝入赤蘚糖醇可劑量依賴性地增加空腸、回腸、盲腸和結腸的鈣轉運,提高鈣吸收[69]。此外,攝入赤蘚糖醇還可以加強大腦內食欲調節穩態和獎賞相關區域網絡中功能連接,不改變下丘腦正?；顒?增加了滿足感,對食欲也不會造成負面的影響[70]。還有研究顯示,包括赤蘚糖醇在內的營養甜味劑對餐后血壓的影響很小,甚至沒有影響。因此,將葡萄糖、果糖和蔗糖等添加糖替換為赤蘚糖醇,可能是一種簡單而有效的餐后低血壓治療策略[71]。有關赤蘚糖醇在人體中生物學功能的文獻資料詳見表1,在動物中生物學功能的文獻資料詳見表2。

表1 赤蘚糖醇在人體中的生物學功能Table 1 Biological functions of erythritol in humans

續表1

表2 赤蘚糖醇在動物中的生物學功能Table 2 Biological functions of erythritol in animals

續表2

3 赤蘚糖醇作為一種新型的疾病生物標志物

隨著高通量代謝組學研究手段的普及,多項研究證實赤蘚糖醇可以作為內源性生物標志物預測轉醛醇酶(transaldolase, TALDO)缺陷病、代謝性疾病、心血管疾病和癌癥的發生。

TALDO缺陷病是一種罕見的先天性PPP缺陷累及多系統的常染色體隱性遺傳病[17]。臨床表現為嚴重的、早期發病的多系統疾病,受累機體的體液尤其是尿液中多元醇濃度異常[72]。TALDO是非氧化PPP途徑中第二個酶,與PPP和糖酵解途徑緊密聯系。研究推測TALDO缺乏導致的7-磷酸景天庚酮糖堆積會作為毒性產物降低體內糖磷酸化水平,從而導致細胞毒性反應,如赤蘚糖醇水平升高[72]。在臨床上,采集新生兒尿樣,檢測其中赤蘚糖醇的濃度是預測TALDO缺陷病的標志之一。

在代謝性疾病領域,HOOTMAN等[15]首次證實血清赤蘚糖醇升高先于人類中心性肥胖的發生。通過9個月的前瞻性隊列研究,發現在同一時間段內,中心性肥胖增加的參與者基線血清赤蘚糖醇水平是穩定肥胖者的15倍,并且在樣本HbA1C值的前25%范圍內,參與者的血清赤蘚糖醇水平也要高出21倍,這提示赤蘚糖醇有可能在肥胖發生發展的某一階段發揮重要作用。同時也有研究證明,血清赤蘚糖醇極大地提高了傳統危險因素對糖尿病發生的預測能力[73]。此外,血清赤蘚糖醇還可以預測糖尿病腎病的風險。與臨床標記物相比,血清赤蘚糖醇水平與2種額外的代謝物相結合,顯著提高了微量白蛋白尿發生的預測[74]。此外,在進行代謝組范圍冠心病風險分析的研究中,發現血清赤蘚糖醇與冠心病發生的風險呈顯著相關性[75]。在癌癥領域,肺癌患者血清樣本中赤蘚糖醇水平顯著增加[76],并且血漿中的赤蘚糖醇與小細胞肺癌患者的預期壽命相關[77]。利用氣相色譜-質譜法篩選肺癌患者中差異表達的代謝物,并通過結合代謝組學和轉錄組學圖譜,確定了赤蘚糖醇為重要的代謝物,可以作為肺癌的生物標志物[76]。

綜上所述,血清和尿液中的赤蘚糖醇水平在一定程度上與TALDO缺陷病、代謝性疾病、心血管疾病和癌癥發生呈明顯的相關性,可提示疾病發病前的早期代謝變化。赤蘚糖醇生物效應及疾病預測功能如圖4。

圖4 赤蘚糖醇的生物效應及疾病預測功能Fig.4 Biological effects and disease prediction functions of erythritol

4 總結與展望

綜上所述,外源性的赤蘚糖醇在糖脂代謝、氧化應激、胃腸激素等方面有多種生物學功能,并具有潛在的預防糖尿病和肥胖作用。此外,內源性的赤蘚糖醇也可以預測代謝性疾病、心血管疾病、癌癥等多種疾病,且對于胎兒時期的發育具有生理意義。

雖然赤蘚糖醇作為日常生活中的糖替代品已經得到了廣泛認可。但目前其對機體影響機制尚不清楚,對于機體整體和各組織器官的健康效應還有待進一步完善。此領域目前還存在以下問題有待進一步研究:(1)對于赤蘚糖醇的最適口服劑量與頻次還需進行進一步研究,以確保其對于機體心血管系統及其他器官系統的安全性;(2)赤蘚糖醇雖然可以維持機體血糖、血脂穩態,還具有潛在的降血糖特性并減輕由于高血糖癥引起的血管損傷,但是赤蘚糖醇對于機體的脂質代謝障礙和氧化應激的影響需要進一步研究,以便它們作為更加安全的食品添加劑;(3)赤蘚糖醇作為一種新型疾病生物標志物,需要進一步的研究證明飲食和內源性赤蘚糖醇之間的關系,并需進一步對內源性赤蘚糖醇生物合成調控進行更全面的研究以作為生物標志物。因此,開發赤蘚糖醇為主要功能成分的糖尿病營養制劑,深入探索赤蘚糖醇的生物學功能和對于各疾病預測作用具有廣泛的社會價值和科學意義。