細菌sRNA來源、作用機制及調控網絡研究進展

趙子墨,喬建軍,2,袁琳,龍映鵬,任書江,吳昊

1(天津大學 化工學院,天津,300072)2(天津大學浙江研究院(紹興),浙江 紹興,312300) 3(天津農學院 食品科學與生物工程學院,天津,300384)4(天津農學院 動物科學與動物醫學學院,天津,300384)

細菌發酵過程中存在著代謝副產物多、產物抑制、環境脅迫等問題,導致發酵成本高、產量低,限制了工業菌株的發展。解析并優化細菌的代謝途徑、提高它們的環境適應能力可以從根本上改善這些問題,促進發酵工業的發展。

細菌中普遍存在一類長度在50～400個核苷酸的較短轉錄本,它們以RNA的形式在轉錄后水平調節基因表達,這些具有調控功能的短的RNA通常被稱為小RNA(small RNA, sRNA)[1-2]。sRNA主要通過堿基配對影響靶mRNA的翻譯和穩定性,在細胞生長代謝、適應環境變化、應激反應、群體感應、毒力調節等各種細胞過程中發揮核心作用[2-3]。利用sRNA調控機制,可以對工程菌進行改造使其適應工業生產條件或減弱細菌毒素的表達。例如,在乳酸乳球菌中sRNA s042和s015都可以提高菌株的耐酸能力,可緩解其發酵過程中受到的pH限制,間接提高發酵產物乳酸鏈球菌素的產量[4-5]。在產氣腸桿菌中過表達sRNA RyhB并調節NADH水平可以優化代謝途徑,顯著提高工業產品2,3-丁二醇的產量[6]。

細菌應對復雜的環境變化時,對基因的調控往往是多層次的,與已經廣泛研究的轉錄因子、雙組分系統等面向DNA的調控元件不同,sRNA的作用特性使其提供了另一個豐富的RNA調節層,形成對DNA調節層的拓展和補充,共同構成細菌中龐大復雜的調控網絡。本文將從sRNA來源的多樣性、作用機制的多樣性及sRNA與其他調控組分的復雜關聯來闡述sRNA在細菌復雜調控網絡中的重要角色和作用,為解決發酵工業存在的問題提供理論參考。

1 sRNA來源的多樣性

隨著對sRNA研究的深入,sRNA的來源也不僅僅局限于傳統意義上的順式編碼和反式編碼(基因間區編碼),越來越多的反式作用sRNA被發現由mRNA的5′非翻譯區(5′ untranslated region, 5′UTR)和3′非翻譯區(3′ untranslated region, 3′UTR)衍生出來,它們往往和原位基因使用共同的轉錄起始位點或終止位點[7]。豐富的來源使sRNA在細菌生命過程中發揮的作用更加廣泛和精細,不同來源的sRNA及其特點匯總在表1中。

1.1 順式編碼的sRNA

順式編碼的sRNA從基因反義鏈上轉錄,因此又被稱作反義sRNA(antisense RNA, asRNA),它們與靶mRNA的一部分完全互補,起到迅速調節的作用[22]。sRNA GadY,編碼在相鄰基因酸調節轉錄因子gadX的相反鏈,與gadXmRNA 3′UTR堿基互補并增加其穩定性,導致gadXmRNA的積累,進而促進下游谷氨酸脫羧酶系統中相關基因的表達,有利于大腸桿菌的耐酸生長[8-9]。lexA基因在金黃色葡萄球菌中是 SOS反應的主要調節因子,臨床分離的一種突變株在lexA相反鏈的下游能夠產生sRNAlexA-asRNA,是由于上游基因sbrB內部的轉錄終止子(transcriptional terminator, TT)自然突變而導致的轉錄通讀產生的,能在堿脅迫的環境下抑制lexA表達并激活SOS反應[23]。雖然該突變在金黃色葡萄球菌中并不保守,但是類似的TT自然突變導致的轉錄通讀現象并不罕見,它們代表了一種新的轉錄調控和遺傳進化的方式[23]。

1.2 反式編碼的sRNA

最初發現的幾個sRNA是研究相鄰基因時偶然發現的(如MicF,DsrA),因此sRNA被認為由基因間區產生[24]。除了基因間區編碼,越來越多的sRNA被發現從基因mRNA兩端的非翻譯區衍生而來,5′UTR和3′UTR正逐漸成為新的sRNA候選庫。

1.2.1 基因間區編碼的sRNA

基因間區編碼的sRNA與其他基因間沒有重疊,獨立轉錄出來發揮作用。大腸桿菌中的RyhB是一個經典的反式作用sRNA,受到鐵調控因子Fur的抑制,在缺鐵環境中,RyhB借助分子伴侶Hfq控制50多個參與鐵攝取和鐵利用的基因來維持細胞內鐵穩態,發揮關鍵作用[12]。類似地,最近在金黃色葡萄球菌中也鑒定出了與維持鐵穩態相關的sRNA IsrR,為應對宿主體內的缺鐵環境,它能抑制非必需途徑中含鐵酶的表達,并將鐵進行重新分配[13]。IsrR與RyhB發揮的功能非常相似,但IsrR并不是RyhB的同源物,也不需要Hfq協助發揮作用[13]。這說明在細菌生命進化的過程中,無論革蘭氏陰性菌還是陽性菌,sRNA都在快速應對環境變化中發揮相當重要的作用。

1.2.2 由5′UTR衍生的sRNA

5′UTR是基因mRNA 5′末端的非翻譯區,不參與蛋白質的合成,但最近的研究證明5′UTR可以通過核糖核酸酶(RNase)等的剪切被加工成獨立的sRNA發揮作用。銅綠假單胞菌的群體感應系統相關基因rhlI的5′UTR區域能衍生出一種具有活性的sRNA RhlS,它能夠激活rhlI的翻譯并誘導正丁?；呓z氨酸內酯合酶產生,還能調節編碼鐵載體受體的基因fpvA的mRNA[10]。沙門氏菌的編碼內膜轉運蛋白的oppABCDF基因簇的5′UTR中發現了一種RNA海綿OppX,它能通過隔離sRNA MicF的種子區域來減弱MicF的抑制作用,促進膜孔蛋白OmpF的合成,從而調節細菌包膜的滲透性和物質運輸等[14]。OppX僅僅作為RNA海綿將MicF隔離在一個不具有活性的復合體中,而不影響它的水平和穩定性[14]。這意味著細菌sRNA在復雜調控中往往不是單獨發揮作用,而是與其他調節元件共同發揮作用。

1.2.3 由3′UTR衍生的sRNA

與5′UTR類似,3′UTR是mRNA 3′末端的非翻譯區,通過核糖核酸內切酶或外切酶的加工,能產生具有豐富調節功能的sRNA[25-26]。乳酸乳球菌基因argR的3′UTR中被鑒定出一種sRNA ArgX,它有獨立的啟動子并受到精氨酸濃度和轉錄因子CcpA的誘導,可以調節精氨酸脫亞胺酶途徑中的arcmRNA水平[18]。此外實驗還證明了ArgX與轉錄因子ArgR擁有相同的靶標,從轉錄和轉錄后水平協同發揮作用[18]。在腸桿菌中,CpxP是一種在內膜蛋白錯誤折疊引起的應激反應中起重要作用的蛋白質,sRNA CpxQ從cpxPmRNA的3′UTR切割下來并依賴Hfq發揮作用[19]。CpxQ幾乎涵蓋了整個cpxP3′UTR,該區域在腸桿菌中極為保守,可以抑制包括Na+/H+逆轉運蛋白NhaB在內的幾種蛋白質的合成,從而減少應激下膜電位的損失[19]。

表1 不同來源sRNA的特點及舉例Table 1 Characteristics and examples of sRNA from different sources

2 sRNA調控機制的多樣性

隨著對sRNA研究的深入,其多種多樣的作用機制也逐漸被解析出來,以便更好理解這些數量龐大、簡單而又復雜的調控組分如何發揮作用。迄今為止發現的sRNA作用機制主要包括與靶標RNA堿基配對、與蛋白質直接結合以及編碼小蛋白質發揮雙重功能(圖1)。

2.1 sRNA與靶mRNA堿基配對

堿基配對是sRNA最普遍的作用方式,它們通過堿基配對來激活或抑制靶mRNA的翻譯,或者提高或降低靶mRNA的穩定性,來影響基因表達。

2.1.1 影響靶mRNA與核糖體結合

sRNA可以通過與Shine-Dalgarno(SD)序列或起始密碼子堿基配對來隔離靶mRNA的核糖體結合位點(ribosome-binding site, RBS),還可以與mRNA的5′UTR或編碼序列(coding sequence, CDS)相互作用來釋放RBS,進而影響核糖體的結合和mRNA翻譯[1]。鼠傷寒沙門氏菌中sRNA RaiZ從編碼核糖體失活蛋白的基因raiA的3′末端衍生而來,可以與編碼HU-α蛋白的hupAmRNA的RBS結合形成雙鏈,以阻止30S核糖體負載,抑制其翻譯[27]。而在腸出血性大腸桿菌中,轉錄激活蛋白PchA的CDS序列與自身mRNA 5′UTR配對,隔離了RBS,在缺氧條件下,sRNA DicF通過與pchACDS配對從而釋放RBS,促進pchA表達并增強了有利于定殖宿主的關鍵毒力因子EHEC Ⅲ型分泌系統的表達[28]。

2.1.2 影響靶mRNA的穩定性

sRNA另一種常見的作用機制是提高或降低靶mRNA的穩定性,具體形式包括促進或抑制mRNA的降解、使轉錄提前終止從而抑制mRNA合成等等?？莶菅挎邨U菌中的sRNA RoxS,能在蘋果酸的存在下通過富C區結合在yflSmRNA的5′末端,使其避免被核酸外切酶RNase J1切割,延長半衰期,同時增強該mRNA與核糖體的結合促進蘋果酸轉運蛋白YflS的表達[29]。大腸桿菌的多順反子galETKM操縱子中,sRNA Spot42通過堿基配對結合在galT的終止密碼子附近,引起轉錄提前終止和核酸內切酶RNase Ⅲ或RNase E介導的轉錄物切割,產生2種長度不同的galETmRNA[30]。與此同時,Spot 42還會下調galK的轉錄和翻譯,并促進galKMmRNA的降解,這些調控共同導致了galET的表達增加和galKM的表達減少,引起半乳糖代謝的變化從而優化大腸桿菌的生長[30]。類似的sRNA調節多順反子差異表達的現象似乎在細菌中普遍存在,在多種生命過程中起到重要過渡作用。

2.1.3 其他配對機制

革蘭氏陽性菌中還有一些不同于上述配對機制的調節實例。最近在李斯特菌中發現prsA2mRNA的5′UTR能與hlymRNA(編碼李斯特菌溶血素O)的3′UTR直接配對,從而防止RNase J1介導的prsA2mRNA的降解,該mRNA-mRNA作用有利于李斯特菌毒力因子的表達[31]。此外,sRNA與其他sRNA也可以通過直接配對相互作用。(詳見下文3.4節內容)

2.2 sRNA與蛋白質直接結合

除了在轉錄后水平通過堿基配對調控靶標,一些sRNA可以直接結合蛋白質發揮作用,其中最具有代表性的是6S RNA和CsrB/CsrC。6S RNA最先在大腸桿菌中被鑒定出來,在細菌中廣泛存在,它通過與RNA聚合酶的全酶形式特異性結合,下調許多依賴σ因子的基因轉錄,有助于幫助細菌應對營養不良的環境,缺乏6S RNA還會對細胞的存活表型造成影響[32-33]。大腸桿菌中CsrA蛋白可以調節碳通量、生物膜形成和運動相關基因,通常結合mRNA結構環內的GGA基序影響翻譯或改變靶標mRNA的穩定性[34-35]。CsrA的調節活性主要被sRNA CsrB和CsrC調節,它們分別含有22個和13個重復GGA基序,可以作為RNA海綿隔離CsrA使其遠離靶標[34-35]。此外,sRNA McaS也能通過隔離CsrA調節其活性[36]。在許多細菌中都發現了Csr系統或其同源物,如假單胞菌屬中含有Rsm系統,以類似的機制發揮作用[35]。

2.3 雙功能sRNA編碼小蛋白質

sRNA能夠以非編碼RNA形式結合mRNA發揮作用,有些sRNA本身還包含小的開放閱讀框(open reading frame,ORF),可以翻譯成小的編碼蛋白發揮作用,這樣的sRNA稱為雙功能sRNA[37]。雙功能sRNA的轉錄后調控和翻譯蛋白2種功能之間可能會存在競爭關系,進一步豐富了sRNA介導的復雜調控網絡。

大腸桿菌sRNA AzuR(以前被稱作IsrB)能夠通過堿基配對抑制cadA和galE的mRNA的表達,同時它還編碼含有28個氨基酸的蛋白質AzuC,AzuC能與需氧甘油-3-磷酸脫氫酶GlpD相互作用增加其活性[38]。研究發現,AzuR的堿基配對區域和AzuC的編碼區域相重合,這意味著它們之間存在互相干擾和競爭[38]。此外,另一個sRNA FnrS也被證明可以抑制AzuC的翻譯,增加了AzuCR RNA作用的靈活性[38]。在其他研究中,大腸桿菌sRNA SgrS、Spot42以及位于金黃色葡萄球菌毒力調控中心的sRNA RNAⅢ也被證明具有雙功能屬性[37,39-40]。

a-sRNA通過阻止或促進核糖體結合RBS來抑制或激活翻譯;b-sRNA提高或降低mRNA穩定性;c-sRNA通過隔離其他sRNA干擾其活性; d-sRNA通過隔離蛋白降低其活性;e-雙功能sRNA結合mRNA或編碼小蛋白質圖1 sRNA調控作用機制示意圖Fig.1 Mechanism of sRNA regulation

3 sRNA與其他組分共同構成復雜調控網絡

細菌在面對環境壓力和環境變化時,往往需要同時對多種途徑進行調節,涉及一系列靶標基因,可以同時調節多個靶標的sRNA在其中發揮了巨大的作用。在以往的研究中,基因調控可以通過核糖開關、轉錄因子、雙組分系統等從轉錄或其他層面發揮作用,這些調控與sRNA介導的轉錄后調控必然是錯綜復雜交織在一起的,共同形成龐大的調控網絡,使細菌以最優效率完成對環境的適應。sRNA通過與各個元件之間的相互影響,在調控網絡中起到重要的紐帶作用。

3.1 sRNA與核糖開關

核糖開關是另一類存在于5′UTR的調控性非編碼RNA,可以通過響應代謝物或離子的變化從而改變自身結構來調節下游基因的表達[41]。一些sRNA內部含有核糖開關,可以從代謝物和轉錄后水平同時調控靶標基因。

糞腸球菌的乙醇胺(ethanolamine, EA)代謝eut基因簇中含有雙組分系統EutVW,其中組氨酸激酶EutW負責感知環境中的EA,并磷酸化轉錄因子EutV使其成為具有活性的二聚體形式,隨后EutV通過結合eutG前終止子附近的雙發夾結構來阻止eut轉錄終止[42]。sRNA EutX編碼在基因eutT和eutG之間,它內部含有一個響應腺苷鈷胺素(adocbl)的核糖開關,還含有可供EutV結合的另一個雙發夾結構[42]。Adocbl是EA代謝的關鍵輔因子,當沒有Adocbl時,EutX可以反式發揮作用,通過雙發夾結構隔離EutV,使eut轉錄提前終止,關閉下游基因通路;當Adocbl存在時,EutX內部核糖開關構象的改變使雙發夾結構消失,不能隔離EutV,導致eut基因簇多個基因轉錄通讀,開啟EA代謝(圖2)[42]。這種包含核糖開關的結構的優勢可能是sRNA的數量不需要過多的變化,核糖開關的存在使sRNA能通過代謝物來感知環境的變化,代謝物介導的構象改變也更為迅速和直接,使sRNA能更快速地參與到下游基因的調控中。

3.2 sRNA與雙組分系統

雙組分系統是原核生物適應環境的重要信號傳導系統,通過協調細菌毒力、運動、抗生素耐藥性、代謝、形態分化、應激反應等各種生物過程,來維持體內平衡和各種細胞功能[43-46]。雙組分系統通常包含2種組分,一個是稱為組氨酸激酶的傳感器元件,負責感知環境信號;另一個是稱為響應調節器的效應元件,負責根據信號產生細胞響應[47]。

雙組分系統中的效應器可以通過結合DNA來調節基因的表達,因此也可以促進sRNA的產生。例如,大腸桿菌RcsB是FixJ/NarL家族的響應調節器,磷酸化的RcsB可以同源二聚化并調節sRNA基因rprA、osmC和ftsZ的啟動子,促進其轉錄,產生的sRNA RprA還可以進一步調節調控因子RpoS,激活一系列靶標基因表達[48]?；魜y弧菌中,雙組分系統EnvZ/OmpR是腸道定殖所必需的[49]。研究發現,在高滲透壓和酸脅迫的條件下,OmpR直接與sRNA CoaR的啟動子結合促進其表達,CoaR能通過解除TcpI對菌毛蛋白亞基TcpA的抑制從而促進TcpA的表達,增強霍亂弧菌的腸道定殖能力[49]。

圖2 糞腸球菌sRNA EutX調節乙醇胺代謝示意圖[42]Fig.2 sRNA EutX regulates ethanolamine metabolism in Enterococcus faecalis[42]

雙組分系統的合成也可以受到sRNA的調控。大腸桿菌NarP/NarQ雙組分系統參與調節無氧呼吸基因的表達,研究顯示narPmRNA受到sRNA SdsN137和RprA的抑制[50]。此外,大腸桿菌中的另一個雙組分系統EnvZ/OmpR可以直接激活sRNA OmrA/B的啟動子,但同時envZ-ompRmRNA本身也是OmrA/B的下調靶標,它們共同形成了一種負反饋的調節機制[51]。sRNA OmrA/B對envZ-ompR的抑制似乎僅影響OmpR的總量但不影響具有活性的磷酸化OmpR的量,這意味著OmpR調節子可能存在著多層次的調控[51]。

3.3 sRNA與轉錄因子

轉錄因子是廣為人知的一大類調控因子,通過識別目標啟動子處特定的DNA序列,招募或阻斷RNA聚合酶,從而上調或下調該啟動子的轉錄起始[52]。

sRNA的轉錄通常受到轉錄因子的調節。例如,正常情況下枯草芽孢桿菌中的sRNA RoxS受到轉錄因子Rex的抑制,而在蘋果酸存在時,RoxS會暫時擺脫這種抑制,并反式作用于編碼蘋果酸轉運蛋白的yflSmRNA,增強其表達,促進蘋果酸代謝(圖3)[29]。另一個sRNA RosA也受到轉錄因子CcpA的抑制,CcpA是枯草芽孢桿菌中碳代謝的關鍵調節因子,通過抑制RosA間接調控sRNA RoxS,使RoxS可以響應不同碳源代謝調控,發揮關鍵作用(圖3)[53-54]?？梢钥闯?sRNA受轉錄因子調節,可以在轉錄后水平擴展轉錄因子的影響范圍,使相關基因的調節更加全面。

CcpA, Rex-轉錄因子;RosA, RoxS-sRNA;ResDE-雙組分系統; yflS-編碼蘋果酸轉運蛋白;ppnkB-編碼NAD激酶; 黑色表示蘋果酸鹽為碳源時的代謝調控途徑, 灰色表示阿拉伯糖為碳源時的代謝調控途徑。圖3 枯草芽孢桿菌sRNA RoxS調節不同碳源 代謝途徑示意圖[29,53-54]Fig.3 sRNA RoxS regulates metabolic pathways of different carbon sources in Bacillus subtilis[29,53-54]

反過來轉錄因子也可以作為靶標受到sRNA的轉錄后調節。flhDC操縱子編碼轉錄因子FlhD4C2,它是大腸桿菌一系列運動相關基因的主要激活因子,受到編碼在其對鏈上的反義sRNA AsflhD的精確調控,過多或過少的AsflhD都會抑制其中flhD的翻譯,進而影響一系列運動相關基因使細菌運動減緩[55]。大腸桿菌RpoS是應激反應的關鍵調節因子,可調節約500個基因,它的表達受到3個sRNA,ArcZ、DsrA、RprA的轉錄后激活,還受到sRNA CyaR的轉錄后抑制,涉及多種機制的聯合作用[56]。

3.4 sRNA與sRNA

除了研究廣泛的mRNA靶標,sRNA還可以作為RNA海綿直接作用于其他sRNA,干擾它們的活性和穩定性。sRNA-sRNA作用與sRNA-mRNA作用之間存在著競爭關系,有助于細菌對基因表達微調以應對環境壓力[56]。

大腸桿菌應激調控因子RpoS既受到sRNA ArcZ、DsrA、RprA的激活,又受到sRNA CyaR的抑制,這其中包含了sRNA ArcZ與CyaR之間的相互作用,ArcZ以一種非全長的形態直接與CyaR配對,誘導CyaR被RNase E降解并減輕它對RpoS的抑制[56]。運動發酵單胞菌在乙醇脅迫下,sRNA Zms4和Zms6通過調控多個乙醇抗性相關的靶標基因,對細菌生長、乙醇耐受性和產量都有顯著影響[57]。Zms4和Zms6可以不需要Hfq直接結合,通過競爭或結構變化影響與各自靶標的結合,從而精準調控代謝途徑以適應環境變化[57]。

sRNA RosA是第一個在革蘭氏陽性菌中經證實的RNA海綿,它通過堿基配對與至少2個sRNA,RoxS和FsrA相互作用,其中RosA-RoxS的相互作用不僅影響RoxS的水平,還影響其穩定性和調節活性(圖3)[53]。RosA作為RNA海綿在其中主要有2個作用:一方面是以富G區域與RoxS中發揮調節作用的富C區結合,降低其活性;另一方面RosA還能刺激RoxS 5′莖環的打開來促進其降解,這種作用使RoxS的半衰期大大縮短,使調控更為迅速和精準[53]。后來在金黃色葡萄球菌中也發現了類似的RNA海綿。一種前噬菌體編碼的sRNA SprY,能夠與金黃色葡萄球菌中的核心毒力調節sRNA RNAⅢ進行堿基配對,阻止RNAⅢ調節其靶標,從而降低金黃色葡萄球菌的溶血活性和毒力[58]。

3.5 sRNA多靶標的調控順序

sRNA介導的調控通常都會有多個靶標,一些靶標屬于同一代謝途徑可能會被同時調控,但另一些不同作用的靶標就涉及到調控順序的問題,優先調控哪些靶標可能取決于細菌所處環境的變化。

在中華根瘤菌中,sRNA rnTrpL來源于色氨酸合成基因trpE(G)上游的色氨酸轉錄衰減子中,含有一個小的ORFtrpL,編碼含有14個氨基酸的前導肽peTrpL[59]。當色氨酸充足時,trpL的翻譯會導致轉錄提前終止,釋放rnTrpL,使其下調trpDC操縱子,減少色氨酸的生物合成;然而,當抗生素四環素存在時,rnTrpL會產生與色氨酸無關的積累,此時rnTrpL會和其他2種分子peTrpL及rplUrpmAmRNA形成抗生素依賴性的核糖核蛋白復合物,降低編碼核糖體蛋白L21和L27的rplUrpmAmRNA穩定性[59]。研究表明,這2種靶標出現競爭關系時,四環素和peTrpL的存在會導致sRNA rnTrpL特異性向rplU轉錄物轉移,說明在抗生素存在的環境,sRNA rnTrpL需要優先處理與抗生素耐藥性相關的靶標[59]。

4 總結與展望

sRNA在細菌的多種生命活動,尤其是涉及毒力、應激反應和適應環境變化的過程中發揮著重要的作用。然而,sRNA不是單獨發揮作用的,它與各個調節模塊間有著不可或缺的緊密聯系。核糖開關的存在拓展了sRNA響應代謝物和離子的能力;轉錄因子和雙組分系統通過激活sRNA的轉錄,進一步拓展了它們在轉錄后水平的調控范圍,使相關基因的控制更為精準和全面;反過來sRNA也可以作為上游去調控轉錄因子和雙組分系統基因的表達,進而引發更大的調控鏈;sRNA還可以作為海綿調節其他sRNA的活性和穩定性。此外,面對環境的變化,sRNA的靶標和發揮的作用也會及時的調整,以達到最優效果。

不同調節模塊相互聯結共同形成了細菌中龐大的調控網絡,增強了細菌在各種復雜環境中的生命力,sRNA在其中發揮著異常重要的連接和補充作用。通過了解sRNA及其調控網絡的調控機制,有利于輔助我們進行代謝路徑的設計,構建更安全、更高效的工程菌株,解決發酵過程中副產物多、產物抑制等問題,助力發酵工業的生產和發展。目前對包括細菌、酵母等在內的工業微生物的sRNA研究仍然不夠充分,許多發酵過程中具有顯著表達差異的sRNA還未被解析,相信在未來,sRNA的研究會在工程菌的運用、致病菌感染治療等方面發揮更多、更大的作用。