基于腸道菌群調節的膳食纖維影響抑郁的研究

白麗,程曉宇,許嘉乾,余婕,尹季忠,黃濤,崔晟軒,劉輝,解瑞寧,喬藝*

1(濰坊醫學院 公共衛生學院,山東 濰坊,261053) 2(濟寧醫學院 公共衛生學院,山東 濟寧,272000)

抑郁癥是一種常見的神經精神疾病,以持久的疲勞、興趣減退、快感缺失、睡眠障礙為主的臨床特征,嚴重者甚至出現自殺行為,嚴重損害了人類生活和社會穩定[1-2]。抑郁癥的患病率在不同國家雖有不同,但整體上都呈上升趨勢,全球約有3.5億人飽受抑郁癥的折磨,且近些年COVID-19的大流行進一步增加了抑郁癥的患病率[3]。抑郁癥是導致殘疾的主要原因之一,預計到2030年抑郁癥將成為造成全球醫療負擔的首要疾病因素[1-2]。

人體可以被描述為一個可行走的微生物群落,其中腸道菌群的數量最多[4]。腸道菌群與宿主處于互惠、共生或致病關系,在宿主的穩態中起著至關重要的作用[5]。但腸道生態系統的平衡可能會被不健康的飲食、抗生素治療等破壞,導致微生物多樣性降低,影響身體健康。已有研究表明,腸道菌群失衡是驅動糖尿病、肥胖、抑郁等多種疾病發生的關鍵因素[2, 4-5]。近年來,腸-腦軸,即大腦和腸道微生物群之間的雙向信號通路受到廣泛關注[6]。腸-腦軸整合了腸道和大腦之間的神經、激素、免疫信號和其他因素,為腸道微生物群及其代謝物進入大腦提供了一條潛在途徑[7],腸-腦軸的調節已成為治療抑郁癥等精神疾病的新靶點[4]。

膳食纖維是健康飲食的重要組成部分,根據2009年國際食品法典委員會的定義,膳食纖維是指具有10個或以上單體鏈節的不可被人體小腸消化吸收的碳水化合物(是否包括3～9個單體鏈節的碳水化合物由國家管理當局決定)。近些年流行病學研究表明,膳食纖維有利于腸道微生物群的穩定[8]。綜上,我們推測膳食纖維可能通過調節腸道菌群進而改善抑郁癥。在本綜述中,我們介紹了腸道菌群與抑郁癥、膳食纖維與抑郁癥的關系,總結了膳食纖維干預腸道菌群改善抑郁癥的可能機制,見圖1。

圖1 膳食纖維與腸道菌群和抑郁癥的關系Fig.1 The relationship of dietary fiber and intestinal flora and depression

1 膳食纖維及腸道菌群對抑郁癥的影響

1.1 腸道菌群與抑郁癥

腸道菌群在抑郁癥的病理生理學中起著重要的作用,成為近些年的研究熱點。與健康人群相比,抑郁癥患者的腸道微生物群組成與健康人群相比存在明顯差異[3, 9]。在門水平上主要表現為放線菌門、變形菌門等在抑郁癥患者中的豐度較健康人群明顯升高[3]。而JIANG等[10]發現抑郁癥患者腸道菌群中的變形菌門豐度顯著升高,放線菌門豐度卻顯著降低。在屬水平上的研究發現擬桿菌屬會在抑郁癥患者體內富集,而乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬的豐度會降低[6]。一項Meta分析發現Eggerthella主要富集于重度抑郁癥患者體內,而Faecalibacterium和Coprococcus的相對豐度顯著降低[11]。盡管各項研究之間存在部分差異菌群的不同,但促炎菌群的富集和抗炎菌群的減少是一致的。另外腸道菌群是一個復雜的生態群落,某些特定的菌群可能是通過與其他致病菌的協同作用引發抑郁癥,而不是單個致病菌引起的[12]。動物實驗研究發現與正常小鼠相比,給予壓力刺激后,無菌小鼠表現出明顯的抗抑郁行為。此外,將抑郁患者的糞菌移植到無菌小鼠體內可以顯著增加無菌小鼠的抑郁樣行為[13]。以上表明微生物群在抑郁癥病理生理學中起因果作用的可能性。

多項研究表明,給予益生菌或益生元干預可以改善腸道菌群組成,減緩抑郁樣行為。例如,鼠李糖乳桿菌的補充可以減輕孕期及產后母親的抑郁癥狀[3]。另一項研究用低聚果糖和低聚半乳糖喂養慢性社會失敗應激誘導的抑郁小鼠,結果發現抑郁小鼠的抑郁樣行為明顯得到改善[14]。此外,糞菌移植在臨床前研究中已被廣泛證明能夠緩解抑郁樣行為,這使其成為與腸道菌群生態失調相關慢性疾病的有前途的干預策略[12]。由此可見,腸道菌群與抑郁癥的發生、發展有著密切的聯系。

1.2 膳食纖維與腸道菌群

1.2.1 膳食纖維的消化和吸收離不開腸道菌群的作用

人體的消化酶不能降解膳食纖維,當膳食纖維(特別是可溶性膳食纖維)通過小腸進入結腸時,腸道細菌可以通過不同的降解途徑將膳食纖維降解為低聚糖或單糖,然后通過特定的運輸途徑吸收其代謝產物作為能量來源[15]。短鏈脂肪酸(short chain fatty acid, SCFA)是膳食纖維在胃腸道細菌作用下發酵產生的主要代謝物,主要包括乙酸、丙酸和丁酸等,在調節宿主代謝、黏膜上皮細胞的增殖和加強腸道屏障中起關鍵作用,被認為是結腸細胞的主要能量來源[16]。

1.2.2 膳食纖維對腸道菌群結構和組成的影響

膳食纖維對腸道微生物群組成、多樣性和豐富度方面有重要影響[16]。多項研究表明,補充膳食纖維可以重組腸道微生物群,且腸道微生物群的改變在很大程度上歸因于不同種類的膳食纖維。通常膳食纖維會促進更能發酵該纖維的細菌生長[17]。SO等[18]的Meta分析發現,低聚木糖、低聚甘露糖的干預增加了健康成人腸道中有益菌雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬的豐度。另一項研究表明,藜麥麩皮可溶性膳食纖維的喂養使得小鼠腸道微生物群的多樣性和豐富度增加,且顯著增加了厚壁菌門的豐度,降低了擬桿菌門和致病性螺旋桿菌屬的豐度[19]。表1中列舉了不同種類的膳食纖維對腸道菌群的不同的影響。

表1 不同種類的膳食纖維會導致腸道微生物群不同的變化Table 1 Different types of dietary fiber lead to different changes in the gut microbiota

除此之外,腸道微生物群的改變還與膳食纖維的攝入劑量有關,LIU等[25]用高膳食纖維(菊粉,0.037 g/kcal)干預高脂肪飲食誘導的的抑郁小鼠,結果發現,高膳食纖維攝入顯著提高了抑郁小鼠腸道中乳酸桿菌屬、普雷沃氏菌屬的相對豐度,降低了脫硫弧菌目的相對豐度,此外,還顯著提高了標準飼料喂養的普通小鼠腸道中雙歧桿菌屬的豐度,增強了腸道微生物群的多樣性。另一項臨床研究表明高纖維飲食(全谷物、益生元和中藥食品組成的高膳食纖維飲食)能夠改善Ⅱ型糖尿病受試者的腸道菌群,增加乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬豐度,降低脫硫弧菌屬等致病菌的豐度[26]。最近的研究發現,長期缺乏膳食纖維會導致微生物多樣性降低,使腸道微生物代謝轉向不太有利的底物,不利于腸道健康[16]。有研究表明,無膳食纖維的飲食會在短短3 d內改變腸道微生物群的組成,并且這種反應會持續至少2周,會導致身體的炎癥[27]。綜上所述,膳食纖維與腸道菌群之間有著密切的聯系,二者相互作用,共同維持腸道微生物群的穩態。

1.3 膳食纖維與抑郁

越來越多的證據表明,飲食模式和特定的飲食因素與精神疾病有關,尤其是抑郁癥。近些年來,人們對膳食纖維與抑郁癥之間的關聯越來越感興趣。XU[28]在美國的人群調查研究發現,膳食纖維攝入量超過14.9 g/d的人患抑郁癥的風險比低于10.5 g/d的人低42%。LIU等[29]的研究結果也表明膳食纖維攝入量與抑郁呈負相關,且對總膳食纖維及膳食纖維的不同種類(可溶性纖維、水果纖維、蔬菜纖維和谷物纖維)對抑郁癥的發生及發展也做了人群研究。此外,一項橫斷面研究調查顯示,較多的可溶性膳食纖維,較高的蔬菜和大豆膳食纖維攝入量與抑郁癥狀的患病率較低有關[30]。更多膳食纖維攝入與抑郁癥關系的研究見表2。

表2 膳食纖維攝入與抑郁癥關系的研究Table 2 Study on the relationship between dietary fiber intake and depression

2 基于腸道菌群結構改善的膳食纖維調節抑郁的機制

腸道菌群在抑郁癥中的預防和改善作用已日益得到認可,是膳食纖維有益作用的重要介質,包括調節食欲、代謝過程和慢性炎癥途徑等[5,36]。膳食纖維對腸道屏障的完整性有很好的保護作用,并能為腸道微生物提供能量,促進有益菌的生長[4,36]。此外,由于腸道微生物組是第一個與食物相互作用的身體系統之一,抑郁癥病理生理學中許多相關機制(例如炎癥、神經發生、色氨酸代謝)可能至少部分是由腸道微生物組調節的[37]。因此,腸道微生物群在膳食纖維飲食和抑郁癥之間的聯系中呈現出一個潛在的關鍵中介途徑。

2.1 增加SCFA的產生

膳食纖維通過調節腸道菌群改善抑郁癥的機制之一可能是得益于膳食纖維在腸道中發酵反應的產物SCFA,其在改善腸道健康方面發揮了許多局部作用(特別是丁酸鹽),增強腸壁屏障的完整性,調節腸道微生物生長環境,進而在宿主代謝、免疫系統和細胞增殖方面具有關鍵作用[8]。有研究表明,SCFA能夠激活G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptors,GPCR),介導腸上皮信號,也可以抑制組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylase,HDAC),穩定神經系統[38]。

2.1.1 抑制HDAC

組蛋白乙?；癄顟B被認為是抑郁癥的潛在診斷生物標志物。HDAC是一類蛋白酶,通過從染色質中去除乙?；诒碛^遺傳基因調控中發揮作用,近年研究表明,HDAC的高表達與抑郁癥狀的出現有關[39-40]。而SCFA,特別是丁酸鹽和丙酸鹽,可以抑制HDAC對染色質的去乙?；?在局部水平上動態調節組蛋白與DNA之間的相互作用,合理地增加DNA對轉錄因子的可及性,從而增加基因轉錄。抑制HDAC已被建議作為治療抑郁癥的潛在靶點[40]。

2.1.2 激活GPCR

GPCRs是接受來自微環境的細胞外刺激參與細胞間交流的膜蛋白[39]。最近的研究發現,腸道微生物群發酵膳食纖維產生的SCFA可以激活腸道外GPCRs,在抑郁癥的發生和發展中起著非常重要的作用[41]。例如,乙酸鹽能夠激活GPCRs和游離脂肪酸受體2(FFAR2 /GPR43)的代謝途徑以緩解身體炎癥。此外,SCFA激活GPCRs還可以導致去甲腎上腺素釋放,具有很好的抗抑郁作用。這使得GPCRs成為抑郁癥等多種疾病的非常成功的藥物靶標[39,41]。

2.2 抑制炎癥

2.2.1 炎癥水平與抑郁

研究表明,炎癥過程與抑郁癥的病理生理學有關[1]。動物研究發現慢性應激誘發的抑郁樣行為常伴隨著促炎細胞因子水平的顯著升高[42]。此外,已有多項研究將細胞因子和炎癥標志物與抑郁癥聯系起來。C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)是一種急性期炎癥反應物,其血清濃度隨著炎癥而顯著迅速地增加。有研究發現在抑郁癥患者中觀察到CRP水平升高,且CRP濃度和抑郁嚴重程度平行增加[39]。而且,抑郁癥患者體內的促炎細胞因子(包括IL-6和TNF-α)的數量增加,而抗炎細胞因子(如IL-10和TGF-β)減少,使整體免疫反應趨向于炎癥[9]。

2.2.2 調節炎癥水平,從而改善抑郁

研究表明,炎癥是膳食纖維與抑郁癥狀之間關聯的潛在介質,增加膳食纖維的攝入量可能會通過腸道菌群的作用減少或預防慢性炎癥,從而改善抑郁癥,這其中可能涉及多種復雜的途徑[39]。腸道菌群與宿主免疫系統有著密不可分的聯系。腸道生態的失調以及腸道微生物的細胞成分(例如革蘭氏陰性菌產生的脂多糖)會引起腸道屏障受損和炎癥反應[5]。此外,腸道微生物的不同門之間相對豐度的變化也可能會導致慢性炎癥的發展,其中變形桿菌數量的增加可能會導致腸道通透性的增加和慢性炎癥[43]。

膳食纖維可以通過調節腸道菌群進而改善炎癥。膳食纖維在腸道發酵產生的SCFA可以成為腸道微生物群的能量來源,能夠調節中性粒細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞以及T細胞的分化、募集和激活,影響免疫細胞和免疫調節劑以維持體內平衡[44]。MA等[45]的隊列研究結果表明,膳食纖維的攝入可以改變腸道微生物的組成,特別是梭狀芽孢桿菌,在調節局部和全身炎癥中也起著關鍵作用。此外,膳食纖維還顯著降低了炎癥因子CRP的水平。另一項研究結果表明,菊粉可以通過增加雙歧桿菌等有益菌的豐度改善腸道微環境,從而改善腸黏膜屏障,減輕慢性炎癥[46]。綜上,膳食纖維可能是通過改變腸道微環境、減少炎癥因子等途徑改善炎癥水平,進而改善抑郁癥。

2.3 促進神經遞質的產生

神經遞質在大腦發育和情緒調節等方面發揮著重要作用[6]。目前單胺假說是最普遍接受的抑郁癥病因學假說之一,調節單胺神經遞質在抑郁癥的治療中起著重要作用[1]。

2.3.1 色氨酸(Trp)

血清素,即5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是一種關鍵的神經遞質,參與情緒控制、食物攝入、睡眠等的調節。而Trp是5-HT的唯一前體,主要通過飲食獲得[47]。研究表明,Trp及其代謝途徑與抑郁癥密切相關。許多現有論文研究了血液、血小板和血漿中的外周5-HT水平,抑郁癥患者5-HT水平低于對照組[48-49]。另一項有關重度抑郁癥患者外周血代謝物和生物學功能的綜合Meta回歸分析結果顯示,抑郁評分較高的患者Trp水平可能較低[50]。另外,臨床上使用的5-HT再攝取抑制劑等藥物也對抑郁癥的治療起到了有效作用[2]。這些結論提示了Trp代謝在抑郁癥病因學中的關鍵作用。

最近的研究表明較高膳食纖維攝入量的飲食能夠調節腸道微生物的組成,增加5-HT的合成。XIE等[51]的研究發現,高膳食纖維飲食(20%的纖維素)能夠促進小鼠的腸道蠕動,改變腸道微生物群的組成,促進擬桿菌門的生長,且增加了小鼠體內色胺酸代謝物和5-HT的表達。KUNDI等[52]用來自燕麥和黑麥麩皮的膳食纖維分別喂養經西方飲食喂養17周的小鼠,結果發現兩種麩皮都能夠支持有益微生物(乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬)的生長,增加SCFA的產生,改善腸道屏障的完整性。這可能決定Trp代謝的途徑,改變Trp從5-HT合成途徑轉移到吲哚衍生物的生產途徑,從而增加Trp的含量。由此推測膳食纖維可能是通過腸道菌群增加腸道Trp的合成以減輕抑郁癥狀。

2.3.2 腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)

BDNF是一類功能和結構相關的蛋白質,在促進神經元的存活、發育和功能方面起著至關重要的作用[1]。越來越多的證據表明BDNF參與了抑郁癥的病理生理過程。在抑郁癥患者中觀察到血清BDNF蛋白和mRNA水平低于健康對照組[53]。

研究表明,腸道微生物群組成的改變可以增加腸道屏障的通透性,并降低BDNF的豐度,最終導致抑郁癥。而BDNF也可以通過調節腸黏膜屏障功能影響腸道菌群[6, 54]。一項關于腸道菌群與BDNF之間關系的Meta分析結果顯示,腸道微生物的組成可以調節BDNF的產生。且乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬被認為是與BDNF水平呈正相關的菌群,而厚壁菌門和擬桿菌門與其呈負相關[55]。

膳食纖維可以通過調節腸道菌群增加BDNF的水平。例如,ZHUANG等[56]的研究表明,藻類低聚糖能夠減輕抑郁小鼠的腸道菌群失調,并增加了大腦中BDNF的水平,小鼠的抑郁樣行為也得到改善。另一項研究表明低聚果糖聯合低聚半乳糖的補充能夠調節腸道微生物的組成,增加有益菌的豐度,并且還增加了抑郁小鼠體內BDNF的基因表達,小鼠的焦慮和抑郁樣行為也明顯得到了改善[14]。綜上,膳食纖維可能是通過調節腸道菌群而增加BDNF的水平,進一步改善抑郁癥。

2.3.3 多巴胺和去甲腎上腺素

單胺能神經遞質多巴胺和去甲腎上腺素是神經和免疫系統之間相互作用的關鍵參與者,也參與了抑郁癥的發生發展過程[57-58]。研究顯示,脂多糖誘導的抑郁小鼠體內的去甲腎上腺素水平顯著降低[59]。且多項研究表明,抑郁患者體內的多巴胺和去甲腎上腺素水平低于健康人[59-61]。

腸道微生物的組成可以調節多巴胺和去甲腎上腺素的合成和產生,進而影響到情緒和行為,且這些神經遞質在腸道的病理生理中也起著重要的作用[62-63]。WU等[64]的實驗發現一些差異細菌分類群與抑郁小鼠去甲腎上腺素呈顯著的正相關,這提示腸道菌群確實能夠對去甲腎上腺素的合成有重要作用。

膳食纖維的補充可以上調抑郁小鼠體內的多巴胺和去甲腎上腺素的水平,并抑制神經炎癥,改善了小鼠的抑郁樣行為[25, 65]。此外,多巴胺和去甲腎上腺素兩者可能是相互作用,共同影響抑郁癥的發展,且基于這兩者設計的具有選擇性或多種作用模式的藥物也具有比較好的治療效果[66]。以上結果表明,膳食纖維可能是通過調節腸道菌群的組成,以提高多巴胺和去甲腎上腺素的水平進而改善抑郁癥。

以上關于膳食纖維改善抑郁癥的可能機制有可能并不是獨立作用的,而是相互作用,共同參與抑郁癥的改善過程。簡而言之,膳食纖維可能是基于腸道菌群,通過調節腸道菌群組成、結構,減少炎癥反應、增加單胺類神經遞質水平等機制改善抑郁癥的,相關機制圖解見圖2,但具體的確切的機制還有待繼續研究。

圖2 膳食纖維可能通過腸道菌群影響抑郁癥的機制Fig.2 Dietary fiber may influence the mechanism of depression through intestinal flora

3 小結

近年來,抑郁癥的發病率不斷上升,使得患者的生活質量嚴重下降,其相關研究受到廣泛關注。臨床一般使用選擇性5-HT再攝取抑制劑、三環類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑等藥物治療抑郁癥,然而這些藥物大多不能通過血腦屏障而導致治療效果不明顯[53]。一些膳食天然產物和營養素對抑郁癥有保護作用,例如膳食纖維,健康飲食的重要組成部分,研究發現,膳食纖維可以有效調節腸道菌群紊亂并改善抑郁癥狀,可能是通過不同機制發揮作用,包括增加SCFA、抑制炎癥、促進單胺類神經遞質的產生等。但前關于膳食纖維影響抑郁癥的具體機制尚未闡明。因此,膳食纖維改善抑郁癥機制的研究對我們預防和管理抑郁癥是至關重要的。我們應倡導平衡飲食,多吃富含膳食纖維的食物,也可以將其開發成功能性產品,以預防抑郁癥的發生。